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解螺旋文献一点通第二期零基础班上线啦 开课时间：11月21日-23日 19:00-20:00 目标：每天1篇文献+1篇作业，影响因子IF=3 扫码进入直播间 作者：叶子 转载请注明：解螺旋·临床医生科研成长平台 免疫学是一个比较宏大的领域，研究医学不涉及到免疫学的情况是比较少的。除了H10资助的免疫研究外，在其他各个病种、各个学科的精髓中，免疫研究都占有一席之地。 从上图中可以看到，在H10之外，在肿瘤病学（H16）里的免疫研究最多，其次是中医学（H27）。中药在免疫调控中的作用也是热点，其可能对炎症具有双向调控作用。很多中药在治疗自身免疫性疾病中具有较好的效果，这是很多课题的切入点。 医学病原微生物与感染(H19)里的免疫学研究包括机体对细菌、病毒、真菌、寄生虫的免疫应答机制，如对HBV的免疫应答的信号机制，如对痢疾杆菌的免疫应答机制，再如对蚊虫的免疫应答机制等等； 医学免疫学（H10）中的研究 医学免疫学（H10）的资助率还可以，面上达到了24.90%，已经高于国自然面上平均资助率了。其中研究对象主要是在免疫分子、细胞、组织和器官等。还有对各种疾病的免疫病理、免疫调节和免疫耐受方面的机制。 今年申请和资助最多的专业为自身免疫性疾病（H1008）和炎症、感染与免疫（H1005）。重点可以关注下免疫细胞分化和功能异常疾病、免疫识别—应答—效应机制与疾病、感染性疾病、炎症、超敏反应和自身免疫学疾病。 自身免疫性疾病（H1008） 自身免疫性疾病中主要以免疫损伤为主要机制，如SLE、RA、自身免疫性肾炎等等，几乎每一个系统都存在自身免疫疾病，如神经系统的MS、肝脏的自身免疫性肝炎、胃肠道的溃疡性结肠炎和克罗恩病以及占最大比例的结缔组织疾病。 自身免疫性疾病中的研究重点则是T细胞亚群、miRNAs、信号传导途径、巨噬细胞极化的作用。其中T细胞亚型在各个领域的功能研究是热点，包括Th1，Th2，Th17,Treg细胞、CD8+细胞等等。涉及的功能也较为复杂，包括免疫抑制、免疫调控、免疫激活和免疫损伤等。 相关资助有以下这些： · mTOR通路在系统性红斑狼疮发病机制及治疗中的作用研究 · T17细胞介导银屑病皮肤炎症性病变形成中 CD30L/CD30信号转导的保护性作用机制研究 · LncRNA调控P2X7R/NLRP3信号通路介导CD4+T 淋巴细胞亚群分化：幼年类风湿性关节炎发病新机制 · 自噬相关基因功能突变的筛选鉴定及其在SAPHO综合征中的作用机制研究 …… 炎症、感染与免疫（H1005） H10中第二大研究热点是炎症方向，这个领域可以重点关注的细胞主要是巨噬细胞、T细胞及其亚群。而通路方面，除了常见的Notch通路、Hippo通路，还可以从少见的RIG-I信号通路下手。 RIG-I样受体是机体抗病毒免疫作用发挥过程中一类重要的模式识别受体。这个家族中除了RIG-I外，最有名的成员要数Toll样受体（Toll like receptors, TLRs）。从下面这张图中可以很直观的看出RIG-I受体介导的信号传导机制。 视黄酸诱导基因蛋白I（RIG-I）受体包含一个特殊的DexD/H框RNA解螺旋酶结构域，可识别、结合病毒RNA，它具有ATP酶活性，可使RNA构象发生改变并激活下游信号的转导。RIG-I具有一个特殊的caspase活化和招募结构域CARD，该结构域协助RIG-I与下游接头分子MAVS结合，导致干扰素调节因子IRF-3、IRF-7的活化和NF-κB进入细胞核。 这一过程最终导致干扰素、干扰素促进因子和促炎因子等各种抗病毒基因的活化，从而抑制病毒的复制和传播。细胞中的RIG-I活化受到严格控制，当没有病毒RNA刺激时，位于RIG-I蛋白C端的抑制结构域使RIG-I处于非活化状态。 当入侵的病毒被清除后，机体又会开启针对RIG-I的负调控机制。主要通过E3泛素酶RNF125将K48泛素结合到RIG-I上，诱导它被蛋白酶体降解。 这条介导免疫应答的通路到今年研究的还不多，面上只有一项相关资助。 · Tim-3抑制RIG-I 信号通路的分子机制及意义研究 但此通路可以说跟癌症的直接治疗和术后的抗病毒防御都相关，有兴趣的不妨挖掘下。 相关文献 Gerlier, D. and D.S. Lyles, Interplaybetween Innate Immunity and Negative-Strand RNA Viruses: towards a RationalModel. Microbiol Mol Biol Rev. 2011. 75(3): p. 468-490. 其他专业中的免疫研究 其他专业里重点说说肿瘤方面，其中免疫相关研究包括机体对肿瘤的免疫监视、免疫耐受和免疫杀伤及肿瘤的免疫逃避、炎症与肿瘤的相互作用等等。而免疫系统肿瘤，其实是血液系统肿瘤的一部分，如多发性骨髓瘤、淋巴瘤等占1%~2%。 此外，肿瘤的免疫治疗也是研究的热点，比如Notch信号通路抑制剂对胰腺癌患者PD1/PD-L1免疫治疗的增敏作用及机制研究。还有这几年大热的免疫检查点在肿瘤免疫研究中也不少，它是重要的靶向性途径。 那肿瘤、炎症和癌症之间，有没有比较好的连接点呢？有的，比如NF-κB信号通路就和这三者有着千丝万缕的联系。 目前发现了5种核因子-κB (NF-κB)蛋白家族：NF-κB2 (p52)、NF-Κb1 (p50)、c-Rel，RelA (p65)和RelB。这些蛋白通过与多种基因的启动子和增强子序列位点特异性结合，调节基因的转录和表达，参与免疫、炎症、应激等反应，同时也参与调控细胞分化、增殖、凋亡等过程。 NF-κB的激活途径主要有经典途径和旁路途径两条，这两条途径的激活最终都是通过磷酸化IκBα蛋白，并解除其对NF-κB的抑制来实现。NF-κB能转化细胞的证据最初来源于人们从一种禽类逆转录病毒中发现的v-Rel基因，此基因编码的蛋白质有高度的致癌性，能使鸡产生恶性肿瘤。后期研究发现，v-Rel编码的蛋白属于NF-κB的Rel亚家族，而且其他陆续发现的几种致癌病毒也是通过NF-κB的激活来致癌的。 根据经典的Hanahan和Weinberg理论，癌症细胞有10大标志性特征（看下图）。 然鹅，NF-κB所参与的靶基因激活正好直接或间接介导了上述的大部分过程。 1、周期蛋白D1、周期蛋白依赖激酶Cdk2、c-myc等基因转录受NF-κB的调节。在乳腺癌、结肠癌、淋巴癌等癌症中，NF-κB的持续性激活导致与细胞周期相关的蛋白活性异常。 2、持续性激活的NF-κB能提高一些促进肿瘤生长的细胞因子水平，如IL-1β（急性白血病生长因子）；TNF（恶性淋巴肉芽肿瘤、T细胞淋巴癌、神经胶质瘤生长因子）；IL-6（多发性骨髓瘤的生长因子）。 3、肿瘤组织侵润和转移的过程也是由NF-κB依赖的基因所调节的，包括基质金属蛋白酶、尿激酶纤维蛋白溶酶元激活剂以及白细胞介素IL-8。 4、肿瘤细胞的生长和组织侵润需要不断有新血管的形成，而介导新血管生成的相关蛋白的基因受NF-κB的调节。其中就有血管生成因子家族中最重要的成员——血管内皮细胞生长因子（VEGF），持续性激活的NF-κB能增强VEGF基因的转录。 5、NF-κB的持续性激活也能导致细胞的抗凋亡，抵抗化疗药物的诱导凋亡作用。其主要机理是NF-κB可以大量抑制细胞凋亡相关基因的转录，如细胞凋亡蛋白抑制物c-IAP1/c-IAP2、肿瘤坏死因子受体结合因子TRAF1/TRAF2和白介素转换酶抑制蛋白cFLIP，以及锌指蛋白A20。 这几种NF-κB介导的肿瘤形成机制能够相互协调，在不同信号传递水平上相互作用，共同促进肿瘤的发生与发展。同时，NF-κB也具有介导免疫应答的正常生理功能。机体受感染后的炎症反应需要启动NF-κB信号通路，转录一些细胞因子来介导免疫应答，以清除入侵的病原菌。 所以NF-κB通路可以说是炎症与肿瘤研究中的一个极佳切入点，不过在相关研究中如何平衡利害关系，也是必须考虑的重点。 相关文献 Couzinfrankel J. Cancer Immunotherapy[J]. Science, 2013, 342(6165):1432-1433. D. Hanahan, R.A. Weinberg, Hallmarks of cancer: the nextgeneration, Cell, 144 (2011) 646-674. D. Hanahan, R.A. Weinberg, Hallmarks of cancer: the nextgeneration, Cell, 144 (2011) 646-674.
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