Nature重磅：CD22 CAR-T治疗B-ALL仍面临高复发瓶颈，双特异性CAR-T或是下一个热...

rodneyzhang 2017-11-23

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今天是2017年11月22日

农历十月初五

医麦客：改进CAR-T以期降低高复发率

2017年11月22日/医麦客 eMedClub/--近日，斯坦福大学医学院和美国国家癌症研究所(NCI)在权威学术期刊《Nature Medicine》上公开报告了anti-CD22 CAR-T治疗复发B-ALL患者的I期临床试验结果，证明了除CD19之外的针对B细胞恶性肿瘤的又一有效靶点。

图片来源 Nature

目前，全球已有两款CAR-T药物(诺华的Kymriah和Gilead(Kite)的Yescarta)获批上市。CD19作为CAR-T治疗靶点中的当家花旦，在B细胞恶性肿瘤(包括B-ALL和B-NHL)中的重量级地位已然是无可撼动，以CD19为靶点的CAR-T疗法更是业界公认的B细胞恶性肿瘤的完美解决方案。

但癌细胞的狡猾程度不容小觑，正所谓“上有政策、下有对策”。一些原本表达CD19的癌细胞，会在CAR-T疗法的压力下，转而表达CD22蛋白。

举个例子来说：此前在一项名为PLAT-02的临床试验里，高达93%的复发或难治性ALL患者在接受anti-CD19 CAR-T细胞治疗后，出现了良好的缓解。但最终50%的的患者都复发了。在PLAT-02中，CAR-T细胞识别和靶向由大多数B细胞前体急性淋巴细胞白血病所表达的CD19蛋白。然而，研究人员发现在一些复发的白血病患者中，却不存在CD19蛋白的表达，而是表达CD22蛋白。

2017年11月20日，斯坦福大学医学院和美国国家癌症研究所(NCI)在权威学术期刊《Nature Medicine》上公开报告了anti-CD22 CAR-T治疗复发B-ALL患者的I期临床试验结果。

anti-CD22 CAR-T

入组临床试验的21位患者(图片来源 Nature)

入组临床试验的21位B-ALL患者(包括成人和儿童，中位年龄为19岁，7岁-30岁)中有15位曾经复发，或者未能对靶向CD19 的CAR T细胞治疗作出反应，其中有10位患者曾接受过靶向CD19的治疗但产生抗性。

anti-CD22 CAR构建体示意图以及CD22-CAR T细胞扩增情况(第14天达到高峰)(图片来源 Nature)

结果发现：6名接受最低剂量anti-CD22 CAR-T治疗的患者中有1人达到了完全缓解；15名接受较高剂量anti-CD22 CAR-T治疗的患者中有11人获得完全缓解，CR达到73%，中位缓解时间为6个月，其中有3人分别在接受治疗后的第6、9和21个月依旧保持完全缓解。此外，患者对这一疗法的耐受性良好。

临床试验结果(图片来源 Nature)

完全缓解率CR为57%，n=12/21(图片来源 Nature)

(13号患者)PET扫描：从治疗前的疾病进展到治疗后的完全缓解(图片来源 Nature)

总而言之，这项研究表明CD19不是CAR T细胞针对B细胞恶性肿瘤的唯一有效靶标，并且提出了类似有效的CAR的应用前景。虽然针对B细胞恶性肿瘤的CAR-T疗法还有CD20-CAR、κ-CAR、CD138-CAR，但是没有一个表现出完全缓解率> 50％的临床结果。

Crystal Mackall(图片来源 supportlpch.org)

然而事实并不总是尽如人意，斯坦福大学癌症研究所副主任兼帕克癌症免疫治疗研究所所长Crystal Mackall博士在一份声明中表示：“anti-CD22 CAR-T细胞疗法在这次I 期临床试验中显示出高水平的抗癌活性，但它的复发率也很高。”

7例患者的复发与CD22表面表达减少有关(图片来源 Nature)

在达到CR的12名患者中，3人在第6、9和21个月依旧保持完全缓解，而8例患者接受治疗后1.5-12个月(中位数，6个月)复发，其中7例患者的复发与CD22表面表达减少有关。

这里提供的数据表明复发患者的CD22位点密度降低而不是完全丧失表面表达，这说明靶向CD22的CAR-T疗法对于复发的B-ALL患者有一定的治疗意义。当然这种情况并不是CD22-CAR特有的，而是反映了在CARs之间观察到的模式，这表明，相对于激活天然T细胞受体，也需要增加目标抗原水平。

anti-CD19CD22-CAR

anti-CD19CD22-CAR(图片来源 Nature)

基于CD19抗原丢失或CD19靶向免疫治疗后的下调和细胞表面CD22表达减少导致CAR治疗后复发的明确证据，研究人员建议，同时对多种抗原进行靶向治疗可以减少肿瘤通过抗原损失逃脱的可能性。在这篇论文中，他们证实了双特异性anti-CD19CD22-CAR在小鼠中的生物活性。

CD19-CAR、CD22-CAR以及双特异性CAR(图片来源 Nature)

基于有希望的实验结果，该研究团队开发了一种同时靶向CD19和CD22的CAR，目前正在进行临床试验。

而就在最近，西雅图儿童医院也宣布启动了一项全新的CAR-T疗法试验，治疗CD19与CD22阳性的复发或难治性急性淋巴性白血病(ALL)。他们同样意识到了，一些原本表达CD19的癌细胞，会在CAR-T疗法的压力下，转而表达CD22蛋白。而双特异性CAR-T则能双管齐下，同时靶向CD19与CD22。即便癌细胞产生了逃避机制，这款疗法也能及时调转目标，对癌细胞进行持续攻击。

Autolus公司的AUTO3(同时靶向CD19和CD22的CAR-T疗法)针对儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)以及弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的I / II期研究也正在进行中。

另外，值得一提的是，我国CAR-T研究领域也有相关进展，由河北森朗生物科技有限公司研发成功的CD19+CD22双靶点CAR-T技术在河北医科大学第二医院成功救治22岁白血病青年。这是全国首次采用CD19+CD22双靶点CAR-T技术进行临床研究的成功案例，它的成功再次证明具有百变特性的CAR-T治疗技术必将成为众多恶性肿瘤患者的福音。