11月22日,Nature News推出“The most popular genes in the human genome”,罗列出过去50年研究最热门的10大基因,它们依次为:TP53、TNF、EGFR、VEGFA、APOE、IL6、TGFB1、MTHFR、ESR1、AKT1。今天,小编给大家介绍一下稳坐TOP10榜首的TP53 的传奇故事。 热门基因TOP10(图片来源:Peter Kerpedjiev/NCBI-NLM) TP53 (Tumor protein 53) 也称为p53蛋白或p53肿瘤蛋白,自从1979年首次报道以来,关于p53蛋白的研究已经接近40年了,可以说肿瘤研究领域里的研究人员都知道大名鼎鼎的p53蛋白,几乎每个人都能对p53蛋白与肿瘤的关系说出个一二三四。p53蛋白简直就是生物学领域里的“大腕”,关于TP53及其编码蛋白p53的研究论文就有8500篇,而且这个数字目前仍然以每周数篇的速度稳定增长。毫无疑问,由TP53基因编码的p53蛋白是生物学领域中研究热度最高的蛋白。世界上每两年就会举办一次国际p53蛋白研讨会(International p53 Workshop),来自全球的数百名科学家汇聚一堂,只为探讨这一个基因和蛋白。 p53是重要的肿瘤抑制基因,最初被广泛认为是一种癌基因,但随着之后近十年研究的深入,其作为抑癌基因的功能才逐渐被揭示出来。研究表明,在人类50%以上的肿瘤组织中均发现了p53基因的突变,这是肿瘤中最常见的遗传学改变,说明该基因的改变很可能是人类肿瘤产生的主要发病因素。p53基因突变后,由于其空间构象发生改变,失去了对细胞生长、凋亡和DNA修复的调控作用,p53基因由抑癌基因转变为癌基因。 p53起初是因为这个蛋白在SDS-PAGE实验中表现出的分子量大约为53 kDa而得名。然而,p53的实际分子量只有43.7 kDa,因为该蛋白富含脯氨酸,所以在SDS-PAGE试验中的迁移率偏慢,表现出来的分子量要比它实际的分子量大。除了全长蛋白,人类P53基因编码至少15种蛋白亚型,大小不等,从3.5到43.7kDa,所有这些p53蛋白被称为p53异构体。 人类 TP53基因定位于17P13.1,由11个 外显子和10个内含子组成,第1个外显子不编码,外显子2、4、5、7、8、分别编码5 个进化上高度保守的结构域。 p53蛋白主要分布于细胞核浆,能与DNA特异结合,其活性受磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等翻译后修饰调控。正常p53的生物功能好似“基因组卫士(guardian of the genome)”,在G1期检查DNA损伤点,监视基因组的完整性。如有损伤,p53蛋白阻止DNA复制,以提供足够的时间使损伤DNA修复;如果修复失败,p53蛋白则引发细胞凋亡;如果p53基因的两个拷贝都发生了突变,对细胞的增殖失去控制,导致细胞癌变。 p53具有多种抗癌作用,在细胞凋亡、基因组稳定性、抑制血管生成等方面,通过多种机制发挥重要作用:
p53介导的细胞信号转导途径在调节细胞正常生命活动中起重要作用,它与细胞内其它信号转导通路间的联系十分复杂,其中p53参与调控的基因已超过160种,因此,Levine等学者提出了p53基因网络的概念:不能孤立地观察各个基因的生物学功能,而应该将它们组合起来看待。 小结 p53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因,在第一个十年里,人们对p53基因的认识经历了癌蛋白抗原—癌基因—抑癌基因的转变。第二个10年里,发现了p53蛋白的真正功能:它实际上是一种转录因子,在细胞处于应激状态时可被诱导表达,从而促进细胞进入细胞周期的停滞阶段,继而凋亡或者衰老。第三个10年里,又发现了p53蛋白的一些新功能,比如调控细胞代谢通路,调控与胚胎植入过程相关的细胞因子表达等等。现在的主要目标是基于p53蛋白开发抗癌药物。 关于p53蛋白,Elabscience有专业的研发团队来研究相关的抗体及ELISA试剂盒,助力p53相关研究
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