PLoS Pathogens：胃内微生物群与幽门螺杆菌的相互作用，及对胃癌进展的潜在作用

Noto JM, Peek RM, Jr. (2017) The gastric microbiome, its interaction with Helicobacter pylori, and its potential role in the progression to stomach cancer.PLoS Pathog13(10): e1006573.

胃腺癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，已知导致该疾病的最主要危险因素是幽门螺杆菌（Hp）的感染，它可以促进癌前病变（如胃萎缩、肠化、不典型增生）的发展，最终导致胃癌的发生。尽管Hp感染常见，全球感染率大约50%左右，但仅仅1%-3%的感染患者会发展为胃癌。导致胃癌敏感的驱动因素包括Hp菌株特异性毒力因子，宿主成分以及环境因素，除此之外，胃内微生物群也可能影响胃癌的发生。先前的假说认为，胃内酸性环境使得菌群多样性匮乏。但是，随着对核糖体RNA基因组测序、系统发生分析、计算方法的进步，发现了人胃组织中微生物群的存在，以及它们对疾病的潜在诱导作用。

肠道微生物群和菌群失调

肠道微生物群对人类健康的维护至关重要，主要表现在能量代谢、营养物质的吸收、外界病原体的防御。这些菌群间存在着微妙的平衡关系，一旦发生改变，菌群失调，将会导致异常的促炎免疫反应，对外来病原体的易感性增加，启动相关疾病的产生，包括癌症。微生态失衡成为食管、结肠等胃肠道肿瘤的发病机制，一些特定种类的细菌与相关胃肠道肿瘤的发生发展有关（如具核梭杆菌和埃希大肠杆菌与结直肠癌；胃癌与幽门螺杆菌）。

目前，特定病原微生物与癌症的关系已经成为研究的热点，过去，大部分研究着重于单一的病原体对疾病的启动和维持。随着测序技术的进步，如今科学家们可以辨别其他的微生物种群对疾病状态（如癌症）的潜在影响，但要阐明其中的因果机理仍充满挑战。因此，理解菌群失调如何导致宿主的异常炎症反应以及下游癌症发生的级联反应尤为重要。

幽门螺杆菌，人胃内微生物，胃癌

相关调查研究发现人胃内微生物群种类、数量与Hp之间存在着关系。利用聚合酶链式反应（PCR）以及测序方法证实，Hp阴性的个体，胃内拥有较多的菌群种类，主要为以下五种菌门：变形菌门、厚壁菌门、放线菌门、拟杆菌门、梭杆菌门。与此相反，在Hp阳性的人群，幽门螺杆菌是唯一丰度最大的细菌，在测序结果中占据约72%-97%。

图A. Hp感染状态下胃内微生物的主要类群。Hp阴性个体和Hp阳性个体相比，拥有的微生物类群更复杂，多样性更丰富。

一项研究发现，在进展期癌前病变患者中，Hp处于一个相对较低的数量丰度，胃癌患者胃内微生物群主要为乳杆菌属、链球菌属、韦荣球菌属、普雷沃菌属。另外一项研究表明，在胃癌进展过程中，胃内微生物群的丰富度在平稳下降，同时乳杆菌属和毛螺旋菌属的数量在逐渐增加。胃癌患者较正常对照人群，其乳酸菌、毛螺旋菌、埃希志贺菌、硝化螺旋菌、伯克氏菌的丰度增加。因此提出一个有趣的假说：那些在胃内也可定植于肠道的非Hp细菌，对胃癌的发生发展可能存在着重要的作用。

图B.胃癌发展的级联反应中，不同阶段的主要优势菌群，变形菌门尤其是幽门螺杆菌占据了大部分，导致了慢性胃炎的发展，在随后的疾病发展阶段，从肠化到腺癌，大部分菌属在增加，包括变形菌门的埃希志贺菌、伯克氏菌；厚壁菌门的乳酸菌、毛螺旋菌、链球菌、韦荣氏球菌以及拟杆菌门的普雷沃菌。

大多数细菌不能在胃内的酸性环境中生存，但是感染了Hp后会导致胃酸缺乏，胃酸分泌减少。因此，长期Hp定植，对胃内酸性环境的中和，可能直接导致了胃内微生物群的改变。临床研究证实，患者若使用抑酸药物，如质子泵抑制剂（PPI），将会使胃内非Hp菌群丰度增加，这些菌群的增加与炎症反应相关，也就是说，非Hp菌群定植于胃内，将促进炎症反应的产生，从而对胃癌的进展产生一个推进作用。一项15年的纵向研究证实了非Hp微生物在胃癌发展中的作用，其评估了Hp根除治疗后，15年内胃癌的发生率变化。尽管Hp根除率仅为47%，接受抗生素治疗后，没有根治成功的人群和对Hp不进行处理的人群相比，两者胃癌发生率的减少情况相似。研究结果证明，除Hp以外的细菌将会被抗生素影响，从而导致胃癌发生率的减少。

在啮齿类动物实验中，胃内微生物群

对幽门螺杆菌诱导的炎症和肿瘤的影响

通过建立动物模型，进一步验证因果关系。发现C57BL/6小鼠与人胃内的主要菌门相似：厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门。一项研究发现，INS-GAS小鼠在Hp感染后，因胃内复杂微生物菌群的存在，7个月内将导致胃癌的发生。而在无菌小鼠体内，仅单一定植Hp，发展为胃癌的过程被显著延长。Hp感染后，小鼠胃内微生物多样性总体下降，同样在人群中也有如此发现，而无论人还是小鼠，其肠道微生物群的多样性并未发生变化。另外，在无菌INS-GAS小鼠胃内引入胃肠道共生的三种微生物（ASF356梭状芽胞杆菌，ASF361乳杆菌和ASF519拟杆菌属）可能促进胃癌的形成。以上研究表明，Hp以外的细菌可定植于胃内，对胃癌发生的风险产生调节作用，尤其在Hp感染的个体中，这种影响更加明显。

两项研究表明，肠道幽门螺杆菌的提前定植，通过改变调节性T细胞的应答，可加重或减轻Hp诱导的胃内炎症反应。另外，肠道内Hp以球菌形式存在，吞噬细胞和Hp在肠道淋巴结系统内的相互作用将影响Hp诱导的胃炎严重程度。胃内的微生物群落在Hp存在的情况下可以加速胃癌的进展，而肠道微生物的组成没有发生改变。是否肠道常驻菌群对Hp诱导的胃疾病发机理有直接的作用尚需进一步研究。

结论

横断面研究为微生物与肿瘤间的关系提供了初步的见解，但因果关系较难明确，很难说明，到底是肿瘤引起的细菌局部微环境发生改变，进而导致菌群数量及丰度的变化，还是微生物数量的改变或功能异常导致肿瘤的发生。因胃内酸性环境，大多数微生物不能在其中生存。但感染Hp之后，胃酸缺乏，分泌减少，为细菌生长提供了一个较好的定植环境。因此长期的Hp定植将中和胃内酸性环境，从而可能直接导致胃内微生物种群的改变。

因胃内微生物在广度和深度上的研究较肠道微生物更加要求严格，是否胃内不同解剖区域的菌群组成对癌症发生风险会产生不同的作用，需要进行位点特异性微生物区域描述。在Hp感染与否的情况下以及胃癌进展级联反应中各不同病理状态下，微生物丰度及数量不同。关于人群的细节资料（如年龄、性别、饮食、其他合并症）都需要被分析，研究每个变量，是否参与胃内微生物对疾病的影响。

目前对于胃内微生物的研究大部分着力于细菌，除细菌以外的其他微生物，如真菌、原生生物、古生菌和病毒，也需要加入研究中，从而完善对胃内微生物与胃疾病关系的阐述。为了进一步明确因果关系，人源化小鼠模型研究可用来鉴定人胃内微生物在疾病中的潜在作用。从而根据菌群的变化，预测病理结果，操控微生物菌群，降低胃癌发生率。

-THE END-

编辑 / 叶峰