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从生命诞生的那一刻起，所有生物的「命运」都被ATCG这个四个字母控制。
40亿年来，没有任何生命能够摆脱「上帝」创造的这套自然法则。 今天奇迹终于发生了。 来自美国加州Scripps研究所的生物合成大牛Floyd Romesberg教授，成功打破了ATCG的束缚。他首次用自己在实验室合成的、自然界中不存在的X-Y碱基对和相应的氨基酸，成功在实验室创造了包含ATGCXY6种碱基的全新生命体。这一重要发现刊登在顶级期刊《自然》杂志上（1） Romesberg教授 这一发现被给予了很高的评价。来自哈佛大学的生物合成大牛George Church教授认为，这是“人类探索生命基石的里程碑事件”。而《自然》杂志配发的评论更是认为Romesberg教授合成出了一种「外星」DNA。 高中生物告诉我们，组成DNA的ATGC四种碱基可以随机排列形成64种不同的包含3个碱基的组合，形成生命的遗传密码，每个密码编码一种相应的氨基酸。 不过由于某些不同的密码子，编码着相同的氨基酸，例如CGC，CGA，CGG和CGT都代表精氨酸。所以事实上，地球上所有生命所需的蛋白质主要由20种氨基酸组成的，无论是细菌还是人类。
正常DNA的化学结构组成 而在长达40亿年的漫长进化过程中，即使基因为了更好的生存，不断的让DNA产生突变，但始终没能挣脱「上帝」的束缚，永远只能在64个密码子、20个氨基酸之间随机组合以产生新的生命。 虽然基因努力了40亿年都没能成功摆脱「上帝」的束缚，不过这并没有让科学家们丧失挑战「上帝」法则，制造出具有全新功能生命体，实现生物合成领域终极梦想的信心（2）。 而为了实现这一梦想，最直接的想法就是创造一种全新的有生物活性的人造碱基对。因为，一旦可以在DNA中插入一个新的碱基对，将会使DNA由6种碱基组成，理论上可以随机组合形成216种密码子，最终编码172种氨基酸。 我们可以想象一下，仅凭64个密码子，20种氨基酸就能形成地球上那么多的生命；那么216个密码子，172种氨基酸也就意味着，未来生命的形式更加会有无限可能，比如出现一个金刚狼什么的。
当然，实现这一终极理想并没有那么简单，需要很多科学家的共同努力。 事实上，早在上个世纪70年代时，就有一些学者想要挑战「上帝」法则，对遗传密码进行扩展，不过一直没能成功。 直到20多年后，苏黎世瑞士联邦理工学院的化学家Steven Benner领导的团队，才首次合成出包含人工改造后的非天然碱基的DNA分子，同时这些新的DNA分子还能在试管中自我复制，并制造RNA和蛋白质（3）。初步证明了这一想法是可行的。不过当时人们制造的这些DNA分子仅在试管中才有活性，一到活细胞内就失活了。
 终于，在2014年的时候，Romesberg教授的实验室取得了质的飞跃，他们成功的将自己合成人造碱基植入了大肠杆菌的基因组，能够在大肠杆菌中自我复制和转录。不过由于这些人工合成的碱基严重阻碍了DNA的生长，很快就被细菌除掉了；同时这种新的碱基尚不能指导蛋白的合成（4）。
随后，Romesberg教授对这一对碱基进行了系统的修饰，并成功的合成出了不会被大肠杆菌排斥的人造碱基，能够长期存活于大肠杆菌内。不过虽然结构修饰可以使这些碱基稳定的存在于大肠杆菌体内，但是它们仍旧不能指导蛋白质的合成（5）。
因为mRNA在翻译成蛋白质的过程中需要核糖体，搬运氨基酸的tRNA以及与人造碱基相对应的氨基酸的参与。而在大肠杆菌体内，并没有能够识别新碱基的tRNA存在，所以蛋白质无法被合成。
而现在，Romesberg教授终于突破了最后的障碍。他们成功的创造了一种改良过的tRNA以及相应的氨基酸，能识别人造碱基，同时将人工合成的氨基酸运输到核糖体中。在那里，这些氨基酸被整合进了大肠杆菌所表达的蛋白中。同时，研究人员还运用了多种检测技术证明了，这种蛋白中的确存在人工合成的氨基酸。
 改良后的tRNA识别密码子 这一试验的成功表明，人工合成的碱基对也能完成信息的储存和提取。意味着人类真正意义上打破了「上帝」定下的规则，即所有生命都由ATGC四个字母控制。 也就是说未来人们将可以按照自己的要求操纵和改造遗传信息，而不再仅仅局限于A，T，G，C四个字母之中。所以接下来，我们现在需要仔细想想到底要造什么功能的生命体了（例如万磁王orX教授）。
正如Romesberg教授所说，“这就好像一个孩子跑进了糖果店，过去的20年里，这个孩子一直为进入糖果店而痴迷。突然之间，他需要考虑想要什么样的糖果了（6）。”
目前Romesberg教授已经自己成立了一家生物技术公司，试图将非天然的氨基酸加入蛋白质中，做成药物。这种方法可以用来设计更容易被细胞吸收的药物，或者毒性更低或者分解更快的药物。
此外，在未公开的研究中，Romesberg教授还表示，他们目前已经成功的将人工合成的碱基对插入到对抗生素耐药细菌基因的关键位点上，可以使表达这种碱基的细菌对于青霉素类抗生素异常敏感。
参考资料： 1.https://www./articles/nature24659 2.Leduc, S. The Mechanisms of Life (Rebman, 1911). 3.Switzer C, Moroney S E, Benner S A. Enzymatic incorporation of a new base pair into DNA and RNA[J]. Journal of the American Chemical Society, 1989, 111(21): 8322-8323. 4.Malyshev D A, Dhami K, Lavergne T, et al. A semi-synthetic organism with an expanded genetic alphabet[J]. Nature, 2014, 509(7500): 385-388. 5.Zhang Y, Lamb B M, Feldman A W, et al. A semisynthetic organism engineered for the stable expansion of the genetic alphabet[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017: 201616443. 6.http://www./news/alien-dna-makes-proteins-in-living-cells-for-the-first-time-1.23040#/b3 |
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