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古往今来，多少帝王梦寐以求长生不老，最终却无可避免地面对死亡。长生虽未可得，但科学家们仍不断尝试揭开人类衰老的密码，一些延年益寿的药物走进人们的视线，令人惊奇的是，降糖药二甲双胍赫然在列，在“长生不老”圈内火了… 来源｜医学界内分泌频道 大咖说 期待格华止带来更多降糖外的惊喜！ 二甲双胍是目前临床应用最广泛的一线口服降糖药，不仅降糖，还能减少心脑血管疾病危害因素，防治肿瘤发生。 英国18万人的大型回顾性观察研究显示：二甲双胍单药治疗的2型糖尿病患者比匹配的非糖尿病患者和使用磺脲类降糖药的2型糖尿病患者活得更长久，提示其可能具有延年益寿作用。基础研究也显示二甲双胍能延长低等生物寿命，可能与激活AMPK细胞信号通路有关。这些研究结果虽然带给人们很多惊喜，但二甲双胍能否延长人类寿命仍需大量研究证实。获FDA批准，2016年二甲双胍用于预防衰老的临床试验已经开启，试验结果值得期待。 早有数据表明，与非糖尿病人群相比，糖尿病患者寿命明显缩短可达9年，这使糖尿病患者实现“长生不老”变得难上加难，糖尿病患者可以比非糖尿病人群活的更久吗？二甲双胍又一次带来了另人惊喜的答案。 一个令人惊喜的事实 二甲双胍延长2型糖尿病患者寿命，甚至长于非糖尿病人群 英国一项纳入了18万人的大型回顾性观察研究，对起始服用二甲双胍单药治疗(n=78241)、磺脲类单药治疗(n=12222)和匹配的非糖尿病患者(n=90463)的生存情况进行了比较分析，受试人群年龄、性别、是否吸烟及其他临床状态等指标均匹配。 结果发现，共计7498例患者死亡，其中，未校正的死亡率二甲双胍组为14.4/1000例患者-年，相应匹配的非糖尿病患者组为15.2/1000例患者-年，磺脲类组为50.9/1000例患者-年，相应匹配的非糖尿病患者组为28.7/1000例患者-年。如果以二甲双胍组中位生存时间作为参考标准值，则校正后匹配的非糖尿病患者组生存率减少15%（0.85,95%CI 0.81-0.90），而磺脲类单药治疗的糖尿病患者组生存率减少38%（0.62,95%CI 0.58-0.66），如下图。 从上述结果可以看到，二甲双胍不仅相比磺脲类治疗患者的生存率更高，更意外的是，甚至高于非糖尿病人群。尽管这是一项观察性研究，但由于样本例数庞大，并且对人群各种临床状态进行了校正，使结果更加可信。 二甲双胍“不老传说”背后的科学依据 说到衰老，目前已知体内活性氧过多是造成细胞损害和衰老的一个重要原因，而少量的活性氧对细胞确是有益的。过氧化氢就是一种常见的活性氧，高浓度时促进细胞凋亡，低浓度时诱导抗氧化酶的表达，反而提高了细胞对抗氧化应激损伤的能力。这也被称为活性氧介导的“低毒兴奋效应”。热量限制(限食)可以通过激活AMP依赖性激酶(AMPK)，使线粒体产生大量活性氧，继而诱导抗氧化酶表达，最终清除活性氧，避免细胞免受氧化损伤。 目前已知二甲双胍是一种AMPK的激活剂，具有热量限制的类似作用，2014年发表在PNAS上的一项研究中，来自比利时的研究人员发现，二甲双胍能够诱导抗氧化酶的表达，通过“低毒性兴奋效应”，使得细胞变得更加强壮并且延长健康细胞的寿命。二甲双胍与热量限制的作用方式既有相似，也存在差别，比如尽管二者都激活AMPK，但二甲双胍下调了脂肪酸合成，而热量限制却增加了脂肪酸合成；二甲双胍减少糖异生的作用也与热量限制作用不同。 可以看到，二甲双胍激活了与热量限制相似的信号通路，但对于代谢及代谢信号通路存在一些独立的影响，实现了热量限制类似和热量限制所不具备的抗衰老作用。目前二甲双胍抗衰老作用已成为一个炙手可热的研究领域，更多“不老传说”等待着人们去挖掘和传颂。 参考文献：Bannister C A, Holden S E, Jenkinsjones S, et al. Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls.[J]. Diabetes Obesity & Metabolism, 2014, 16(11):1165-1173. |
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