国内外指南推荐的儿童流感治疗方案

流感是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，由于流感病毒(主要是甲型流感病毒)的易变性和不可预知性，常造成流感的暴发流行，甚至造成全球范围的大流行。每年有5%～10%的成年人、20%～30%的儿童罹患流感，有300万～500万重症患者，造成25万～50万人死亡。而儿童是流感的高发人群及重症病例的高危人群，为进一步提高儿童流感的诊断及治疗水平，国内外均制定了流感诊断和治疗推荐方案和专家共识，以期为流感患儿的治疗提供方向和提高患儿的治愈率，减轻并发症。

2011年我国卫生部刊发了流感诊断与治疗指南，但其中涉及儿童流感的内容较少。中华医学会儿科学分会呼吸学组组织我国流感防治研究领域的病原学、流行病学、实验室诊断、临床、疾病预防控制等方面专家，在总结既往流感诊疗方案和临床实践的基础上，参考国内外最新研究成果，制定了适合我国儿科临床使用的《儿童流感诊断与治疗专家共识(2015年版)》。美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)和美国儿科学会(American Academy of Pedia－trics，AAP)2016年提出了《2016－2017年控制和预防儿童流感的推荐方案》。本文主要介绍流感的治疗。流感的临床分型及重症病例的治疗见《中华实用儿科临床杂志》2017,32( 18 ).

流感的治疗

临床评估患儿的一般状况、疾病的严重程度、症状起始时间及当地流感流行状况等，以确定治疗方案。在发病48 h内尽早开始抗流感病毒药物治疗，合理使用对症治疗药物，避免盲目或不恰当地使用抗生素。

抗流感病毒药物分类及作用机制

目前临床使用的抗流感病毒药物主要包括神经氨酸酶抑制剂和M2离子通道阻滞剂，此外，前苏联研制的阿比朵尔也在当地广泛用于流感预防和治疗。

1. 神经氨酸酶抑制剂

神经氨酸酶抑制剂通过抑制病毒包膜上的神经氨酸酶，阻断病毒颗粒从感染的宿主细胞表面脱落，从而阻止子代病毒颗粒在人体细胞的复制和释放。神经氨酸酶抑制剂用于治疗甲型和乙型流感，对目前流行的甲型H1N1流感(2009)、甲型H3N2流感和乙型流感有很高的敏感性，对禽流感甲型H5N1和甲型H7N9也有抑制作用，是目前抗流感病毒的主要药物。目前我国批准上市并在临床上主要使用的是口服奥司他韦、吸入扎那米韦和帕拉米韦氯化钠注射液。拉尼米韦于2010年在日本上市，目前在我国尚未获批用于流感的治疗。

(1) 奥司他韦

奥司他韦是口服神经氨酸酶抑制剂，口服给药后在胃肠道迅速吸收，经肝脏和/或肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物奥司他韦羧酸，3～4 h达到峰浓度，成人清除半衰期约为7.7 h。奥司他韦具有较高的口服生物利用度，至少75%经首过代谢转变为奥司他韦羧酸，<5%在尿液中以奥司他韦羧酸的形式被重吸收。奥司他韦有2种剂型：颗粒剂(规格有15 mg和25 mg)和胶囊型(75 mg)。美国食品药品管理局(FDA)已批准奥司他韦用于1岁及1岁以上儿童的治疗和预防，>14 d新生儿仅用于治疗。最佳给药时间是流感症状出现48 h内，症状出现96 h后给药也有疗效，儿童使用奥司他韦是安全的。奥司他韦不良反应包括胃肠道症状、咳嗽、支气管炎、头晕、疲劳及神经系统症状(头痛、失眠、眩晕)，曾有抽搐和精神障碍的报道，但不能确定与药物的因果关系 。

(2) 扎那米韦

扎那米韦是粉雾吸入剂，无口服剂型，扎那米韦可与流感病毒神经氨酸酶活性部位紧密结合，高选择性地抑制神经氨酸酶。扎那米韦鼻内或经口吸入给药后有10%～20%被吸收，1～2 h达最大血浆浓度，其生物利用度平均为2%，约90%以原型经尿液排泄，清除半衰期约为3 h。扎那米韦用于>5岁(英国)或>7岁(美国)的儿童，对照研究结果证明，其与奥司他韦疗效无差别。扎那米韦不良反应较少，主要为鼻部症状，偶可引起支气管痉挛和过敏反应，对有支气管哮喘等基础疾病的患儿要慎重使用。

(3) 帕拉米韦

帕拉米韦是一种与磷酸奥司他韦和扎那米韦结构完全不同的环戊烷化合物，是一种新型高效低毒的神经氨酸酶抑制剂。帕拉米韦氯化钠注射液已在我国批准上市，规格是300 mg/100 mL，主要用于甲型和乙型流感的治疗。有研究显示，帕拉米韦单剂治疗的疗效与磷酸奥司他韦5 d治疗疗效相当，且300 mg/d治疗的不良反应显著少于磷酸奥司他韦。国内Ⅱ期临床试验对比帕拉米韦与磷酸奥司他韦抗流感病毒的疗效显示，帕拉米韦组和磷酸奥司他韦组治疗重症甲型流感的主要疗效指标、5 d体温恢复率和中位疾病持续时间差异均无统计学意义；疾病严重度、单项临床症状缓解时间、每日发热患者比例及病毒核酸检测转阴时间，2组间差异亦无统计学意义。通常情况下儿童可以采用帕拉米韦100 mg/kg，1次/d，30 min以上单次静脉滴注，也可以根据病情，采用连日重复给药，不超过5 d，单次给药量的上限为600 mg。帕拉米韦和磷酸奥司他韦的临床疗效相当，因为是静脉给药，所以更适合用于重症流感患者及幼儿的抗病毒治疗。帕拉米韦常见的不良反应为中性粒细胞计数降低、腹泻和呕吐。

2. M2离子通道阻滞剂

这类药物有2个品种：金刚烷胺和金刚乙胺，通过阻断流感病毒M2蛋白的离子通道抑制病毒复制，但仅对甲型流感病毒有抑制作用，对乙型流感病毒无效。近年来由于流感病毒的敏感性降低，其在经验性抗病毒治疗中的作用日益减弱。不建议单独应用金刚烷胺和金刚乙胺治疗及预防甲型流感病毒感染。不良反应主要见于神经系统，有神经质、焦虑、注意力不集中和轻度头痛等。

3. 非核苷类抗病毒药物

非核苷类抗病毒药物阿比朵尔是一种广谱抗病毒药物，通过激活2，5－寡聚腺苷酸合成酶特异性抑制病毒囊膜和宿主细胞膜的融合，阻止病毒进入宿主细胞，从而阻断病毒的复制，另外可以诱生干扰素，通过调节机体免疫功能，缩短疾病的进程。阿比朵尔主要经肝脏和小肠代谢，细胞色素3A4是其主要的代谢酶，因此阿比朵尔与细胞色素3A4抑制剂和诱导剂存在相互作用。体外研究表明，阿比朵尔对包括甲型流感病毒在内的多种病毒有抑制作用。临床试验表明，阿比朵尔200 mg，3次/d，疗程5～10 d，可以减少流感病程1.70～2.65 d。世界卫生组织(WHO)新甲型H1N1流感药物治疗指南认为其尚无充分的疗效和安全性证据，因而并未推荐使用。我国早期的研究显示，在流感早期使用盐酸阿比朵尔可缩短疾病的持续时间，减轻症状的严重程度，且其安全性和耐受性较好。主要不良反应为消化系统症状和血清转氨酶升高。然而该药的临床研究资料较少，目前主要在俄罗斯用于流感的预防和治疗。

4. 利巴韦林

利巴韦林是一种广谱抗病毒药物，对RNA和DNA病毒均有一定的抑制作用，体外试验显示其具有抗流感病毒作用，但由于利巴韦林的严重不良反应，临床关于利巴韦林治疗流感的研究资料较少，且多数研究显示利巴韦林治疗流感疗效不确切。

 应用指征

1. 推荐使用

(1)凡实验室病原学确认或高度怀疑流感、且有发生并发症高危因素的患儿，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态及流感病情严重程度，均应在发病48 h内给予治疗。

(2)实验室确认或高度怀疑流感的住院患儿，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态，如果发病48 h后标本流感病毒检测阳性，亦推荐应用抗病毒药物治疗。

2. 考虑使用

(1)临床怀疑流感存在并发症高危因素、发病>48 h病情无改善和48 h后标本检测阳性的流感门诊患儿。

(2)临床高度怀疑或实验室确诊流感、无并发症危险因素、发病<48 h就诊，但希望缩短病程并进而减低可能出现并发症的危险性，或与流感高危患者有密切接触史的门诊患儿，可以考虑使用抗病毒药物治疗。其中症状显著且持续>48 h的患儿也可以从抗病毒治疗中获益。

 推荐剂量和用法

流感常用的抗病毒药物为奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦。对于奥司他韦的用法和剂量，我国与美国疾病预防控制中心推荐的儿童用药一致。2岁以下儿童是发生流感并发症的高危人群，并发喉炎、气管炎、支气管炎、毛细支气管炎、肺炎及胃肠道症状较成人常见，确诊或疑似流感时应尽早开始抗病毒治疗。儿童用药剂量与成人不同，但疗程相同。奥司他韦对于流感儿童的治疗，疗程为5 d：≥12个月的儿童，不同体质量有相应的剂量，约为2.0 mg/kg，2次/d；9～11个月患儿3.5 mg/kg，2次/d；0～8个月患儿3.0 mg/(kg·次)，2次/d。早产儿由于肾功能不成熟，对口服奥司他韦的清除较慢，对足月儿推荐的剂量在早产儿中可能导致药物浓度过高。在早产儿使用剂量要低于足月儿，胎龄<38周，剂量1.0 mg/(kg·次)，2次/d；胎龄38～40周，1.5 mg/(kg·次)，2次/d；>40周胎龄，3.0 mg/(kg·次)，2次/d。对于极早产儿(<28周胎龄)，应当咨询儿科专业医师，但其在早产儿中的安全性和疗效尚无前瞻性研究评价。奥司他韦对于流感儿童的预防，疗程为10 d。

 耐药及临床用药选择

1. 神经氨酸酶抑制剂

流感病毒随季节变换很容易产生耐药毒株。季节性甲型流感病毒(H3N2)、2009年甲型H1N1流感病毒对奥司他韦和扎那米韦仍然敏感。WHO对2013年至2014年收集到的10 641株流感病毒进行神经氨酸酶抑制剂耐药检测，这些病毒所占比例分别为甲型H1N1(2009)48%，H3N2 24%，乙型流感B/Yamagata系22%，B/Victoria系6%，所有病毒对磷酸奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦和拉尼米韦的总耐药率约为2%。提示神经氨酸酶抑制剂仍适用于近期流感的治疗和预防。对奥司他韦治疗无反应或者曾使用奥司他韦预防流感无效的患儿，可考虑使用扎那米韦、帕拉米韦替代奥司他韦抗病毒治疗 。

2. M2离子通道阻滞剂

流感病毒M2离子通道蛋白第31位氨基酸突变是导致流感病毒对此类药物耐药的原因。几十年来，由于自然发生的耐药突变，金刚烷胺和金刚乙胺失去了对流感病毒的有效抑制作用。美国疾病控制与预防中心指出，甲型流感病毒中，>99%的H3N2、季节性H1N1、新甲型H1N1流感病毒对金刚烷胺和金刚乙胺耐药；我国国家流感中心的数据显示，甲型H1N1(2009)、甲型H3N2对此类药物100%耐药，2009年4月1日至9月20日季节性流感A(H1N1)的耐药比例也达到43.8%。因此，不建议用于甲型流感的防治。

来源：孙正芸, 刘海燕. 国内外指南推荐的儿童流感治疗方案 [J]. 中华实用儿科临床杂志,2017,32( 18 ).