文章新宠—癌症免疫疗法研究热点解析

如果你认为目前对于癌症治疗最好的方法仍是通过手术或者放化疗的话，那你俨然已经落伍。在大牛们的不懈努力下，肿瘤免疫疗法已经被公认成为新一代对抗肿瘤的利器。

众所周知，人体的免疫系统肩负着保卫人体内环境安全的重要职责。肿瘤免疫疗法则是一种针对人体免疫系统而非直接针对肿瘤的一类治疗方法，通过调动患者自身抵抗力来抵御、杀死肿瘤细胞，它无疑成为了癌症治疗中的勇猛战士！肿瘤免疫疗法的目的是激发机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤的免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。

免疫检查点阻断剂药物与肿瘤治疗的 “爱恨情仇”

PD-L1 全称为程序性死亡受体-配体1，抗 PD-1/PD-L1 免疫疗法是当前肿瘤免疫治疗中的一个热门靶点，其作用机制则是针对 PD-1/PD-L1 设计的特定蛋白质抗体，通过阻断PD-1与PD-L1的识别，从而恢复T细胞的功能，最终杀死肿瘤细胞。

Paul T. Nghiem 教授已证实， 具有抗 PD-1 作用的单克隆抗体Pembrolizumab可使患有默克尔细胞癌 (Merkel-cell) 的患者生存期比传统化疗药物治疗的患者生存期延长6个月[1]。而发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)的这篇文章则较深层次的阐述了如何利用全基因组测序技术鉴定PD-1抗体治疗后肿瘤产生获得性免疫抵抗的机制[2]。科学家们通过整合肿瘤细胞DNA全基因组测序的结果和体外功能研究、基因表达分析以及免疫表型数据，最后验证了遗传变异与两个信号通路相关。此次研究，首次揭示了PD-1抗体免疫疗法的耐药性和肿瘤细胞基因突变的相关性(图1)。

图1 原发肿瘤和复发肿瘤中的基因遗传差异

肿瘤新抗原与免疫治疗的“相见恨晚”

2016年，由伦敦大学研究所 Charles Swanton 等人发表在 Science 上的一篇文章证实[4]，在未经免疫治疗的非小细胞肺癌患者中，检测到患者肿瘤样本包含有大量的克隆群新抗原，新抗原表现出低水平的异质性，提示患者的总生存期显著延长；而在治疗效果不理想的患者分组中，检测到了烷基化药物诱导的新抗原的表达，这表明治疗会增加总的新抗原负荷 (图2)。

图2 预测验证新抗原与T细胞间的免疫应答

过继细胞转移与肿瘤治疗的“错综复杂”

过继性免疫效应细胞治疗(adoptive cell transfer therapy，ACT)是指从肿瘤患者中分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定后向患者转输，从而直接杀伤肿瘤或激发机体免疫应答，ACT主要包括TIL、TCR、CAR、LAK、CIK、DC、NK等几大类。

Steven A. Rosenberg 等人利用高通量测序，针对肿瘤特异性和抗原决定簇突变的过继性细胞免疫治疗提供了一种新的方法和思路。研究者通过选取两名黑色素瘤患者(2359和2951)，利用两种常规的筛选方法来确定这些临床有效的 TILs 可识别出的抗原，同时还利用外显子测序来验证患者体内 TILs 对突变的癌症抗原的免疫反应，并筛选串联的微基因库来验证突变的T细胞抗原实[5]。研究发现，TIL2359 可识别 KIF2C抗原的突变，而 TIL 2359 可识别 POLA2 抗原突变，并且，KIF2C 和 POLA2 在细胞的生长增殖中起着重要作用 (图3)。

图3 KIF2C 和 POLA2 的基因结构和序列图谱

免疫组库与肿瘤治疗的“纵横交错”

免疫组库(immune repertoire，IR) 指在一个特定时间点人体的特异性免疫系统的细胞的总和，而免疫组库测序技术(immune repertoires sequencing，IR-SEQ) 是用高通量测序的方法研究免疫系统中B细胞和T细胞的多样性和特异性的技术。

免疫组库技术的主要研究对象仍是 BCR 和 TCR 的互补决定 CDR 区，从而为T或B淋巴细胞肿瘤诊断、微小残留病灶监测提供一种新方法。Oki 等人利用高通量免疫组库测序技术对17例经典霍奇金淋巴瘤进行基因测序，在12例经组织活检确诊为淋巴瘤的患者中找到了淋巴细胞特定的基因序列，而在这些患者中，其中8例患者在外周血样本中找到了肿瘤细胞特定的基因序列[6]。

这些数据表明了利用高通量测序技术对肿瘤细胞特定的基因检测的可行性，并且对未来霍奇金淋巴瘤的诊断及治疗提供了一种新的方法。

图4 淋巴瘤组织样本中的克隆结构

由此可见，在目前基因测序的盛世之下，肿瘤治疗也搭上了这趟顺风车愈发的越走越快。不得不佩服科学家们的高明手段，无论肿瘤细胞通过哪种方式逃到哪里，但都逃不过科学家们的高超技艺。而我们诺禾，很自豪的成为基因测序队列中的一名排头兵，为肿瘤的治疗添砖加瓦。

参考文献：

[1] Nghiem PT,et al. PD-1 Blockade with Pembrolizumab in Advanced Merkel-Cell Carcinoma.N Engl J Med, 2016, 374(26): p. 2542-52

[2] Zaretsky JM, Garcia-Diaz A, Shin DS,et al. Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma.N Engl J Med, 2016, 375(9): p: 819-29.

[3] Yarchoan M,et al, Targeting neoantigens to augment antitumour immunity.Nat Rev Cancer, 2017, 17(9): p. 569.

[4] Mcgranahan N, et al., Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade.Science, 2016, 351(6280): p. 1463.

[5] Lu YC, Yao X, Crystal JS,et al. Efficient identification of mutated cancer antigens recognized by T cells associated with durable tumor regressions.Clin Cancer Res,2014, Jul 1;20(13):3401-10.

[6] Oki Y，Neelapu SS, Fanale M,et al. Detection of classical Hodgkin lymphoma specific sequence in peripheral blood using a next-generation sequencing approach [J].Br J Haematol，2015, 169(5):689-693.

癌症业务线 赵玉洁丨文案

王婷婷丨编辑

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