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名家 | 李瑛:早期乳腺癌的内分泌治疗

 全看的见 2017-12-15


导语


乳腺癌是女性患者中最常见的癌症,大约占所有癌种数量的25.1%,严重威胁人类的健康。乳腺癌是一种全身性疾病,其治疗手段包括外科治疗、靶向治疗、新辅助治疗等,其中内分泌治疗是乳腺癌主要全身治疗手段之一。早在19世纪末,人们已经开始应用双侧卵巢切除治疗绝经前晚期乳腺癌。20世纪70年代三苯氧胺(TAM)的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗新的里程碑。20世纪90年代第三代芳香化酶抑制剂(AI)的问世则使乳腺癌内分泌治疗进入了一个新时代。

 

内分泌治疗是指通过降低体内雌激素水平或阻断雌激素对肿瘤的作用,从而达到抑制肿瘤生长的目的,起到临床缓解的作用。目前临床常用到的内分泌治疗药物包括:三苯氧胺,芳香化酶抑制剂(阿那曲唑、来曲唑和依西美坦),LHRH(戈舍瑞林)。


辅助内分泌治疗方案的选择


01

绝经前患者内分泌药物的选择


研究显示,我国女性乳腺癌患者超过半数为绝经前乳腺癌患者。同时临床试验证实,早期ER+乳腺癌患者术后5年辅助内分泌治疗可以减少复发,延长总生存期。如1998年EBCTCG的meta分析显示,2年与5年TAM降低复发风险分别为29%和47%(2P<>


02

卵巢功能抑制在绝经前患者中的作用


卵巢功能抑制手段主要包括手术、放射治疗或药物去势。在绝经前女性中,大约90%的循环雌激素在卵巢中产生,通过垂体-下丘脑轴调节。因此卵巢切除是绝经前女性最有效的降低雌激素的方法。SOFT研究随机入组3066例中位年龄43岁,35%淋巴结阳性的患者,2033例患者中位随访67个月。结果显示:联合OFS未能改善绝经前总体人群的预后,但可显著改善既往化疗亚组患者的疗效和改善年龄<>


03

绝经后患者内分泌药物的选择


三项大型Ⅲ期临床研究开创了AI时代,即BIG 1-98、ATAC和TEAM研究。各项试验均入组绝经后乳腺癌患者,同时各项研究试验AI治疗组与TAM治疗组均具有可比性。研究显示,AI较TAM进一步降低疾病复发风险和AI成为绝经后HR+早期乳腺癌辅助治疗的标准药物。


辅助内分泌治疗的时长


EBCTCG探究早期乳腺癌患者远期复发风险,研究显示:完成5年内分泌辅助治疗之后,早期乳腺癌患者远期复发风险仍然较高,即使T1pN0的患者5~20年的远期复发率仍达14%。因此,乳腺癌术后复发风险长期存在。

 

MA.17、NSABP B-14及ATLAS等众多研究延长内分泌治疗时间的临床研究显示,延长TAM辅助治疗至10年,明显降低复发率及乳腺癌相关死亡率,但是长期应用仍可能导致子宫内膜癌发生率升高,因此AI治疗的时长是目前讨论的热点。那么延长AI治疗潜在的获益人群有哪些呢?哪些患者需要十年内分泌治疗呢?


研究显示,对于完成5年AI辅助内分泌治疗的患者,可以考虑继续序贯使用AI治疗2.5~5年,但应根据一下因素进行谨慎选择:


延长AI治疗时长潜在获益较大的人群

如果选择延长AI治疗时长需要密切随访和长期管理

既往AI耐受性良好,骨质良好,年轻患者;

淋巴结阳性;

ER、PR高表达。

既往不能耐受AI副作用,骨质减少或者骨质疏松,老龄患者;

淋巴结阴性;

病例分型低危。


哪些患者需要十年内分泌治疗?


存在较高复发风险的人群

淋巴结阳性;HER2阳性;分级差

多基因检测预测后期复发风险高

BCI预测ER阳性患者晚期复发风险,若BCI评分低预示DRFS高(0~5年及>5年)

获益/风险评估

病人的意愿


2017年NCCN指南和St.Gallen共识,对于辅助内分泌治疗满5年的患者,延长使用AI治疗的推荐:


人群

后续强化辅助内分泌治疗选择

展望

 

初始TAM满5年

①可以继续5年AI;

② 可以继续5年TAM

① MA.17研究结果支持;

② ATTOM研究和ATLAS研究

初始AI满5年

①可以继续3~5年AI治疗(St.Gallen);

② 可以继续5年AI治疗(NCCN)

 

① AI延长治疗获益的患者类型需要进一步探索;

② AI治疗时长仍需要大样本循证医学证据进一步验证。

TAM+AI满5年

中高危复发风险的患者(St.Gallen):

①可以继续5年AI治疗;

② 可以继续AI治疗,至AI总疗程满5年


辅助内分泌治疗新进展


辅助内分泌治疗有效降低了HR+EBC复发和死亡风险,乳腺癌年死亡率减少31%,但仍有一部分人会复发,同时耐药是不可避免的问题。那么未来,从单药到联合用药是否成为必然呢?

 

目前,细胞周期紊乱在乳腺癌领域非常常见,CDK4/6抑制剂目前在临床和机制方面均有充足的循证医学证据。正在开展的用于辅助治疗HR+早期乳腺癌的临床Ⅲ期试验,如EarLEE-1(RIBO+ET)、EarLEE-2(RIBO+ET)、PALLAS(PAL+ET),探索内分泌治疗联合靶向治疗是否可以进一步降低中高危复发风险的HR+早期乳腺癌的复发核死亡风险,期待临床结果的公布,为联合用药提供临床证据。

 

总之,近年来早期乳腺癌内分泌治疗研究取得了较大的进展,随着更多临床研究的进行及相关问题的解决,相信乳腺癌患者的生存将得到更大的改善和提高。


讲者介绍



李瑛 主任医师

解放军总医院  肿瘤内科 


  • 北京肿瘤病理精准诊断研究会 副主任委员

  • 北京乳腺病防治学会内科专业委员会 常务委员

  • 中国老年学会老年肿瘤专业委员会 常务委员

  • 中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会 委员

  • 中国研究性医院学会实践创新分会 理事


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