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原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），局限于脑脊髓轴，包括脑实质、软脑膜、眼部或脊髓。在2008年世界卫生组织分类中，它被公认为散在多发实质性肿瘤。发病率约占NHL的1%，占所有原发性颅内肿瘤的2%-5%。男性和女性无差别，每100000人年发病率为0.47，平均发病年龄为60岁。PCNSL与先天性或获得性免疫缺陷有关，特别是与人类免疫缺陷病毒（HIV）有关，但在过去三四十年间，免疫功能正常的人群发病率也有所上升。 原发性中枢神经系统淋巴瘤仅限于中枢神经系统（CNS），尽管神经系统内无淋巴组织。大约90%的PCNSL为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。只有一小部分为Burkitt淋巴瘤（5%）、淋巴母细胞淋巴瘤（5%）、边缘区淋巴瘤（3%）或T细胞淋巴瘤的组织学类型（2%-3%）。PCNSL为典型血管中心性生长模式，表型表达B细胞标记（CD20，CD19，CD22，CD79a）。大约80%为非生发中心型淋巴瘤，只有20%为生发中心型淋巴瘤；所有都为Epstein-Barr病毒（EBV）阴性，与典型的由EBV导致的免疫功能低下的PCNSL患者不同。增殖指数通常为50%-90%。 临床表现中，脑部症状最为常见，其次是眼部、脑膜和脊髓症状（表37.1）。 相比于胶质瘤或转移病灶的癫痫发生率（25%-35%），PCNSL的癫痫发生率较低（10%）。症状持续1~3个月可被确诊，反映其快速生长率。 约20%的PCNSL患者表现为单侧或双侧眼部受累。眼部症状通常包括飞蚊症、模糊或视力减退，但许多患者没有视觉症状，眼部受累的情况仅在裂隙灯检查时才会发现。约15%的患者脑脊液（CSF）细胞学检测呈阳性，尸检可以发现几乎所有的软脑膜都受累。 除非有禁忌证，磁共振成像（MRI）是确定脑部和脊髓PCNSL的首选影像学检查方法。典型的病灶在T1加权像呈低信号或等信号，增强表现为明显的均匀强化（图37.1）。可能出现无强化病灶，肿瘤周围水肿往往低于预期。获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关的PCNSL病变往往在T1加权图像中呈环形强化，可能与出血或坏死有关。PCNSL病灶通常为幕上、脑室周围且累及深部结构，如基底节。60%的患者为肿瘤单发，40%的患者为肿瘤多发（图37.1）；超过90%的AIDS患者为多发性病变。不像其他的原发性脑肿瘤，PCNSL通常是在弥散序列中表现明显，表观弥散系数（ADC）序列中表现为相应的低信号。单光子发射计算机断层扫描（SPECT）用镓67和铊201进行扫描，正电子发射断层扫描（PET）和蛋氨酸PET在PCNSL肿瘤中都显示较高的摄取量。 原发性中枢神经系统淋巴瘤对化疗和放疗敏感，所以长期完全缓解是可能的。然而，相比于NHL，其预后结果仍然不令人满意。共识认为，大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）是最重要的单一化疗药物，但没有标准化的联合方案。 当前PCNSL的治疗知识主要是基于单组的2期研究；而且只有一个随机的2期试验和一个3期试验曾被报道过。除了疾病罕见之外，还由于许多患者出现严重的症状和各种并发症的影响而不愿参与研究，导致临床试验的成功受到很大限制。因此，PCNSL的治疗选择证据水平仍然很低。 手术治疗 由于大多数PCNSL位置较深且为多灶性病变，完全切除非常困难。大多数报告表明，完全切除病变并没有生存优势，但最近也有报告表明，减瘤手术可改善预后。此外，对因肿瘤的较大占位效应明显造成神经功能障碍的患者来说，肿瘤减积术可用于紧急减压。然而，对于怀疑患有PCNSL患者来说，影像引导或立体定向活检是获取组织诊断的首选方法。 放射治疗 原发性中枢神经系统淋巴瘤为放射敏感的肿瘤，放疗（RT）为首选治疗方式，可延长中位生存期12-18个月，较未经治疗患者2-3个月的生存期明显延长。因PCNSL弥漫性、浸润性和多灶性的特点，常推荐全脑放疗（WBRT）。放疗剂量在40-50Gy的范围内，分割单组剂量为2Gy或更少。高剂量或增加剂量并没有提高疾病控制状况，但增加了放疗的神经毒性。 放疗联合化疗 为提高缓解率和延长总生存期（OS），首选全身化疗结合全脑放疗。已报道在临床试验使用HD-MTX化疗结合全脑放疗可以有更好的有效率并提高生存率。使用联合放化疗的治疗方法，完全缓解率为69%-87%，中位无进展生存期（PFS）为24-40个月。因此PCNSL的主要治疗管理中，联合治疗模式被广泛使用。不幸的是，随着随访时间的延长，特别是对老年患者来说，联合治疗往往会导致严重的神经损害。这引起了对降低放疗剂量及对于仅进行化疗后完全缓解的患者可不进行放疗的调查研究。神经毒性风险与年龄相关，年龄越大，风险越高。 化疗 原发性中枢神经系统淋巴瘤是一种典型的NHL病理类型，所以一直在努力以治疗全身性NHL的相同方案[环磷酰胺、羟基柔红霉素（多柔比星）、长春新碱、泼尼松]（CHOP）来治疗这种肿瘤。CHOP或类似的方案结合全脑放疗，与单纯全脑放疗相比，并没有延长PCNSL患者的生存期，所以这些方案已被抛弃。 大剂量甲氨蝶呤 大剂量MTX化疗是PCNSL化疗的主要部分，在前瞻性的2期临床试验中疗效确切。不幸的是，这些研究中患者的特点和治疗方案的巨大差异，使得比较尤为困难。用于PCNSL 的MTX剂量为1-8g/m2静脉滴注，每10-21天1次。总剂量及输注速度对实现MTX穿过血脑屏障（BBB）的充分浓度比较重要。≥3g/m2的MTX剂量以快速输注速度（3小时）可以实现足够的脑脊液水平，但即使是1g/m2的低剂量同样可以达到治疗的脑脊液水平。在使用8g/m2剂量的MTX试验中，45%的患者由于肌酐清除率的降低需要降低化疗剂量，然而在3.5g/m2剂量的MTX试验中，很少的患者需要减少MTX剂量。因此，根据现存研究对标准剂量的概述，MTX的目标剂量是不易确定的。 大剂量甲氨蝶呤单药治疗 两项研究验证了单剂MTX以8 g/m2的剂量每2周1次诱导后每月1次维持化疗进行12个周期的效果。在这两项研究中，PFS大约是12个月，意味着50%的病例在诱导或维持化疗过程中复发。一项研究在即将取得结果前结束了。虽然OS在两项研究中有所延长，但这可以归因于有效的救助方案，所以单药治疗在很大程度上已被抛弃。两项研究中，直接比较单剂MTX与联合治疗的唯一成就是将MTX单药或MTX与阿糖胞苷化疗之后全脑放疗进行比较的一项2期随机试验。阿糖胞苷显著改善了结果，完全缓解率从18%提高到46%（P=0.006），3年的OS从32%提高到46%（P=0.07）。联合化疗具有明显的优越性，但不一定是最佳的方案，因为两组的反应率和生存期均低于其他的PCNSL试验，可能反映了其多中心的行为和低强度的MTX时间表（每3周）。 甲氨蝶呤为基础的多药治疗方案 两种联合化疗方案具有良好的特异性，可用于初次诊断PCNSL的患者。MTX已与以下一种或多种化疗药物结合，包括阿糖胞苷、长春新碱、丙卡巴肼、地塞米松、卡莫司汀、洛莫司汀、依托泊苷、环磷酰胺和甲泼尼龙。HD-MTX加入化疗药物的目标是提高HD-MTX单药化疗的效果，实现长期控制复发和毒性之间的平衡。 免疫治疗 CD-20单克隆抗体利妥昔单抗具有优良的抵抗各种全身性B细胞NHL的作用，但利妥昔单抗透过血脑屏障的能力差，3%的脑脊液水平或通常脑脊液浓度显著低于血清浓度。然而，血脑屏障可被实质性的PCNSL病变破坏，表明在大脑的MRI中具有明显的对比剂增强。使用放射性标记托西莫单抗可以清楚地显示，抗CD-20单克隆抗体可以渗透进入大的PCNSL病灶内，引起临床反应，但病变进展迅速，很有可能因为病灶定位后周围存在完整的血脑屏障，抗体不能达到病灶。在11例复发的PCNSL患者中，观察到4例对利妥昔单抗单纯治疗具有类似的影像学反应，支持上述推断。因此，利妥昔单抗可能是化疗前、糖皮质激素治疗前或是在早期治疗中有显著疗效的药物。 原发性中枢神经系统淋巴瘤是一种罕见的脑肿瘤，但高度可治。MRI特征性的弥漫性强化提高了PCNSL的诊断可能，提醒医生避免使用糖皮质激素，直到获得组织学病理之后。实际上所有患者的治疗均应以化疗开始，而且以HD-MTX为基础的方案最合适。全剂量颅脑照射应在老年患者或可能在所有年龄段患者中都要避免。低剂量全脑放疗和HDC-ASCT的作用仍有待确定。然而，有效的治疗在许多患者中都可产生持久的缓解和功能改善。 |
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