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一切生命活动都需要能量，癌细胞也不例外。 只不过，和正常细胞不同，癌细胞「肩负着侵略扩张的邪恶霸业」，从黑化的那一天开始就在疯狂地、无限制地增殖，其对「能源」的需求自然也就与众不同。 然而，让人没想到是，英国东英吉利大学的研究人员在一项最新研究中发现，急性骨髓白血病（AML）患者体内的癌细胞，为了保障自己的能量供应，竟然在「窃取」周围健康骨髓基质细胞的线粒体，以此来支撑白血病的发展。这一研究结果发表在近日的《Blood》杂志[1]。 更重要的是，这项研究还首次揭示了癌细胞线粒体转移的机制。在NADPH氧化酶2（NOX2）介导产生的活性氧族物质诱导下，骨髓基质细胞（BMSC）中的线粒体，会通过AML细胞衍生的纳米通道（TNTs），直接转移到AML细胞中。基于此，研究人员尝试抑制NOX2，结果发现能够阻止线粒体转移，增加AML细胞凋亡并改善AML小鼠的存活。 能量工厂——线粒体 急性髓系白血病（AML），是白血病中最为常见的一种。发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞大量增殖并抑制正常造血，表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。目前在我国恶性肿瘤导致的死亡率中，白血病居第6位（男）和第7位（女）[2]。 1956年，Warburg教授在他的《癌细胞起源》一文中提出，癌细胞能量代谢的最主要特征是有氧糖酵解，也就是说，即使在有氧环境下，癌细胞也优先进行糖酵解（糖酵解是指在无氧条件下，葡萄糖在细胞质中被分解成为丙酮酸并释放ATP的过程）以获得能量[3]。 但是2010年，《白血病和淋巴瘤》杂志发表的一篇文章指出，与实体肿瘤不依靠线粒体不同，白血病细胞则主要是依靠线粒体的氧化磷酸化反应来提供能量[4]。 不仅如此，科学家们还发现，白血病细胞中线粒体的数量，比正常造血干细胞要多出许多。只不过，科学家们一直以来并不清楚，这些多出来的对白血病细胞至关重要的线粒体是从何而来。 为了揭开其中的奥秘，研究人员设计了一个巧妙的试验。首先将人AML细胞移植到小鼠体内，一段时间后通过筛选检测，结果发现，人源AML白血病细胞中存在小鼠线粒体DNA的表达，但无小鼠细胞核DNA表达。通过体外细胞培养以及荧光标记技术，研究人员进一步发现，这些白血病细胞中的线粒体DNA来自于骨髓基质细胞。 小鼠细胞（对照）与人AML细胞中小鼠（Murine）与人（Human）的线粒体DNA（mtDNA）与基因组DNA（gDNA）表达 但是，这种转移是如何发生的呢？ 以往的研究表明，线粒体可以通过胞吞作用发生转移，但是研究人员在使用胞吞作用抑制剂后，发现并没有阻止线粒体的转移。 难道线粒体在细胞间的转移，还有特殊通道吗？ 利用共焦显微镜技术，研究人员观察到了白血病细胞衍生纳米通道的过程。因此研究人员怀疑，线粒体正是通过骨髓基质细胞与白血病细胞之间的纳米通道进行转移的。 而且，当研究人员使用细胞松弛素B（形成纳米通道的抑制剂）进行处理后，发现线粒体的转移大大减少，这也就证明了白血病细胞衍生的纳米通道是线粒体转移的主要途径。 图左示纳米通道（红色），图中示线粒体（绿色），图右示线粒体（绿色）通过纳米通道（红色） 但是，还有个问题，为什么只有白血病细胞和骨髓基质细胞之间存在这种通道呢？这种线粒体转移通道会不会也在其它细胞间存在呢？ 研究就发现，至少在实验中所观察的正常造血干细胞中，没有发生类似的现象。那么，白血病细胞「窃取」其它细胞线粒体的「始作俑者」又是谁呢？ 研究人员利用药理学原理筛选了数种药物，观察它们对于骨髓基质细胞与白血病细胞之间线粒体转移的抑制与促进作用。结果发现，应用乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、二苯基碘盐可以抑制两种细胞之间的转移作用，而应用过氧化氢、柔红霉素和氯化钴则可以促进线粒体转移的作用，甚至，向联合培养的骨髓基质细胞与正常造血干细胞中添加过氧化氢，也可以观察到骨髓基质细胞的线粒体转移到正常造血干细胞中。 看来，线粒体的转移与超氧化物或过氧化物的大量存在，有着必然的联系。而且不可忽视的一点就是，在缺氧环境中，联合培养的白血病细胞和骨髓基质细胞中的活性氧数量均大幅增加，转移的线粒体数量也进一步增加。这也就是说，当白血病细胞遭遇缺氧的恶劣情况时，会采取某种行动，以想办法获取更多的能量。 基于此，研究人员尝试敲除参与线粒体产生活性氧的NOX2基因，发现发现，敲除NOX2后，不仅白血病细胞中活性氧的数量减少，与其联合培养的骨髓基质细胞中活性氧数量也出现了减少。更关键的是，线粒体转移的数量也大幅减少。 这也就表明，AML细胞为了获取更多的能量，依赖NOX2介导产生的氧化应激反应，产生了大量的活性氧物质，并衍生出纳米通道，伸向了周围的骨髓基质细胞，从而“窃取”大量的线粒体，以用来为自己供能。 癌细胞这这样做，真是有点过分了。但科学家们也并没有袖手旁观。 随后研究人员使用NOX2抑制剂二苯基碘盐进行处理，结果发现与骨髓基质细胞联合培养的白血病细胞出现了大量凋亡。 不仅如此，研究人员还将敲除NOX2的白血病细胞移植到小鼠体内，利用生物发光技术每周观察一次小鼠体内的肿瘤生长情况，结果发现，与未敲除NOX2的白血病细胞相比，敲除NOX2的白血病细胞移植小鼠疾病进展变缓，生存期延长。 图示对照组小鼠（Control KD）与NOX2敲除小鼠（NOX-2 KD）的肿瘤生长情况 研究论文通讯作者、东英吉利大学诺威治医学院的Stuart Rushworth博士对此表示[5]：「我们以前不知道是什么刺激了AML或其它癌症中的线粒体转移，但是这项研究首次揭示了癌细胞线粒体转移的机制，而且我们清楚地知道了癌细胞是通过增加邻近非恶性供体细胞的氧化应激来驱动转移。如此一来，通过抑制这一生物行为，将成为AML治疗的新型策略。」 参考资料： [1]www.bloodjournal.org/content/early/2017/10/10/blood-2017-03-775569?sso-checked=true [2]葛均波，徐永健，《内科学》第8版，人民卫生出版社，2013年3月，ISBN978-7-117-17314-8/R.17315 [3]Warburg O. On the origin of cancer cells. Science.1956;123(3191):309-314 [4]Suganuma K, Miwa H, Imai N, et al. Energy metabolism of leukemia cells:glycolysis versus oxidative phosphorylation. Leuk Lymphoma.2010;51(11):2112-2119. [5]https://www./pub_releases/2017-10/uoea-sft100517.php |
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