人工合成生命后时代 | 生命奥秘

2010年06月02日

图中所示的是Craig Venter和他们合成的新细菌（左下图所示），将来这些新细菌可能能够为我们制造出新燃料。

 

美国J. Craig Venter研究院（J. Craig Venter Institute，JCVI）于2005年提出了合成生物学的概念，JCVI的研究小组将人工组装合成（修饰）的基因组植入一个不含DNA的细菌，从而构建出了一个全新的能够自主复制的蕈状支原体（Mycoplasma mycoides）。经过了近5年的发展，这个新领域究竟发展的如何了呢？《自然》（Nature）杂志最近采访了八位合成生物学领域的专家，请他们对合成生物学的科学意义和社会意义发表了各自的看法。

 

合成生物学的优势与缺陷
（Mark Bedau，美国俄勒冈州里德学院（Reed College, Oregon）哲学及人类学教授）
由Craig Venter等人发明的“合成细胞（synthetic cell，详见D. G. Gibson et al. Science doi:10.1126/science.1190719; 2010）”是一种携带了人工改造基因组的普通细菌。由于基因组DNA在整个细菌当中只占到了1%的质量比例，因此我们可以认为只有很少一部分的细菌是属于人工合成性质的。但是因为基因组对于生物体的意义十分重要，因此从这个角度来说是这种人工合成的物质控制了整个细菌细胞，比如其结构与功能等等。

这种人工合成基因组技术的出现相对以往只对单独某个或几个基因进行遗传改造的技术来说是一项意义重大的突破。这种人工合成的基因组包含了所有天然基因组含有的信息，只是有一点微小的差别，比如在人工合成基因组当中添加了一些“水印标记”等。但是我们不能就此止步，也没有任何技术方面的原因可以让我们就此打住，因为从技术上来说，人工合成基因组里的任何信息都是可以继续被人工改造的。将来可能出现的人工合成细胞（生命）极有可能会是一种我们从未见过的新东西。

不过这种人工合成生命技术也引发了各种科学及社会争议，这次引发的大讨论要比当时对基因进行人工改造时引发的争议还要大得多。我将从下面四个方面对此问题进行阐述。
第一， 我们现在处于一个科技飞速发展的时代，拥有各种意想不到的机会去了解生命的本质。如果我们能够对基因组里的各种信息进行一个完整的掌控，那么这将给我们提供一个绝妙的方法去探究基因组发挥作用的具体机制。
第二， 即便是最简单的生命形式也具有不可预测性和突发性。这些特性有时非常有用，我们也非常想利用这种特性，但是对于传统的遗传学方法来说，这种不确定性是一个非常大的挑战。因此我们必须找到新的方法来应对这种不确定性。
第三， 这种人工合成生命体的新技术也带来了新问题。没有人能够对这种人工合成的新生命负责，谁也不知道它们会造成什么后果，因此我们必须要对各种可能出现的意想不到而又并非我们愿意看到的结果做好各种准备。这就要求我们在预警机制和风险分析方面有根本性的突破才行。
第四， 这种人工合成染色体技术的问世加快了人工利用各种非生物材料合成完整生命体时代的到来。如果这一天真的能够到来，那么就能解决长久以来一直困扰我们的生命科学难题，即有关生命的重要意义的问题，生命是什么？为什么生命显得如此重要？人类在将来应该扮演什么角色？虽然这些问题还充满争议，也很难解答，但是弄清楚这些问题对于整个人类社会的发展来说意义重大。

 

下一步目标应该就是降低人工合成技术的成本了
（George Church，哈佛大学医学院（Harvard Medical School）遗传学家）
Craig Venter等人的这项创新以及我们取得的其它一些类似的进步都是值得庆祝的。但是JCVI真的创造出了“新的”生命吗？他们对这种人工合成生物的活力进行过检测吗？答案是否定的。这种人工半合成的分枝杆菌与野生型的原型并没有任何本质上的区别。会写出一种古老的文字（即能人工合成出生命）和会认识这种古老的文字（即能了解生命的本质意义）是完全不同的两种概念。我们现在有足够的技术和把握能够人工制备出DNA，并且将其植入细胞，制备出有功能的人工合成生命。但是我们仍旧面临一个难题，那就是被我们植入DNA的细胞是如何帮助人工合成基因组完成其功能的呢？要解决这个问题还得依靠遗传学、生物化学以及生物多聚体合成过程中最为关键的三维结构科学等学科的发展才行。

人工合成的生命的确能够帮助我们更好地了解自然的生命。不断缩减基因组的大小可以告诉我们哪些基因与生物体生长的速度、效率和生命力大小有关。从这个角度来说就很容易理解为什么复制速度快，同时对于各种化学刺激都非常耐受的大肠杆菌要比复制速度慢同时又非常“娇嫩的”支原体更适合用于工业生产实践当中。这种人工合成基因组DNA的新技术也让我们能够尝试进行一些只能在全基因组水平上开展的研究工作，比如尝试制备一种对所有病毒、酶或者各种“天敌”都具有抗性的细胞。如果研究发现，最小的基因组就是一个基因，那么更大的人工合成基因组就显得更有科学意义。这也正是为什么JCVI论文中提到的他们最初能够合成58万个碱基的基因组，现在能够合成108万个碱基的基因组这种进步鼓舞人心的原因了。

目前大致存在两种观点：即有人可能会有意或无意地利用这种人工合成生物技术，即可能产生错误的生物行为和生物恐怖主义，从而导致人工合成生物释放和播散，因此为了防止这种情况发生，必须采取管理措施。对于错误的生物行为这一类情况可以用计算机颁发许可证、加强监管这一类的方法来进行管理，这种方法能够将给科研人员带来的不便降低到最小限度，同时又能极为敏锐的察觉到任何不正产的实验操作和逐渐累积出现的新风险。而对于防控生物恐怖主义，就应该对我们现有的实验室生态系统（lab ecosystems）进行标准化管理，来检查人工合成的新生命（基因组）是否具有保持基因稳定性或者与自然界中的野生型基因发生交换的能力。

我们现在急需的是能够用各种能够感受细胞信号通路状态和代谢中间产物的蛋白质和RNA生物传感器来构建大量的、数十亿计的人工基因组，并对这些基因组进行检测。利用JCVI最新公布的，实验成本低得多的新方法，科研人员们可以筛选出各种重要的结果，比如药物、燃料、手性化学分子（chiral chemical）和新型材料等等。

 

自下而上的方法可能会更好
（Steen Rasmussen，南丹麦大学（University of Southern Denmark）物理学教授）
在现如今的细胞当中植入人工合成的基因组这对于了解当今的生命科学现象是一项重大突破。但是Venter小组采用的这种经典的自上而下的遗传学研究策略从很多方面来看并不太符合“人工合成细胞”的概念。

不论是采用自上而下的方法还是自下而上的方法，大家关注的问题都是生命现象的本质。采用自上而下策略的科学家们，比如Venter等人希望能够用对如今细胞的“硬件（基因组）”进行“重写程序”的方法来研究问题。而像我这样采用自下而上策略的科学家们则把关注重点放在“合成”生命这一点上，我们希望用尽可能简单的“零部件”来合成新生命，我们不仅要重写程序，还要重新人工组装各种硬件，哪怕最终得到的结果与我们的预期相距甚远。

遗传信息（基因）当然也是自下而上策略中必须使用到的最为关键的材料。但是很明显，如果没有能量，是不可能有生命的，因此我们还需要一个能够为生命提供能量物质的代谢途径。当然我们还需要一个能够容纳所有元器件的容器，这样各种能量物质和遗传信息物质才能发挥作用，而它们最有可能发生作用的地方就是在某些“围栏”结构上，比如各种细胞膜结构等。

这些自下而上的科学家们相信，使用各种原材料和实验蓝图重新构建生命可以告诉我们更多有关生命本质的知识，这要比我们现在使用的这种自上而下的再造生命的方式更加能够说明问题。

由于存在这些研究策略和研究方法上的差别，上述这两大类阵营的人相互之间很少有交流，这种情况直到最近才有所改观。已经开始有一些团队里出现了分别来自上述两个派别的科研人员，他们走到一起，共同朝着一个目的努力。由于大家都有所斩获，因此大家之间的“交集”也开始变得越来越多，前面提到的人工合成基因组就是一个很好的例子。

 

生命力理论的终结
（Arthur Caplan，美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）生命伦理学教授）
Venter等人已经向我们证明了可以利用现有的一些原材料来打造生命。他们也借此终结了一场持续了千年的争论，即有关生命的本质是什么的争论。Venter他们的这项成果彻底颠覆了我们对生命本质的基本看法，要知道这些基本看法可都是来自于长久以来众位伟大的科学家，例如伽利略、哥白尼、达尔文和爱因斯坦们对生命，对宇宙的研究结果。

100多年以前，法国哲学家Henri-Louis Bergson宣称生命绝对不可能用简单的机制来解释清楚，也不可能被人工合成出来。他提出了一种称为“生命力（élan vital）”的理论。他认为生命体与非生命体之间的区别就是这种无法言表的东西，因此不可能利用非生命的无机（inorganic）材料来创造出有生命的生物体。

这种生命力理论自从诞生之后，在一百多年的时间里演变出了很多版本。Galen写出了《生命灵气》（vital spirit）一书；巴斯德在1862年曾经用“生命行为（vital action）”来解释生命存在现象；生物学家Hans Driesch在1894年提出了一种“生命原理（entelechy）”理论来解释生命现象。不过随着分子生物学的进展，科学家们始终没有放弃用无机原料合成生命的梦想。与此同时，基督教、伊斯兰教、犹太教以及其他一些宗教也都在用精神力量来解释生命（至少是人类）现象。

不过所有这些抽象的、形而上的观点最终都被事实给击败了，至少有事实证明，可以用取自细胞的非生命部分来重建生命。Venter的伟大之处就在于他们彻底否定了上述种种的特殊力量或者精神力量等“歪理邪说”。我认为Venter的成就足以成为人类历史上意义最重大的科学进步之一。

 

生命合成带来了科技创新
（Steven Benner，美国佛罗里达州Applied Molecular Evolution公司创始人）
生命合成不仅是一个科研领域，还是一种科研策略，我们可以将之应用到其它研究领域，可以让更多的人设计、制造出新东西。其实这种合成策略早就在化学研究领域里被广泛应用了，这也正是化学研究领域相比其它缺乏合成理论的学科，例如天文学和生物学等学科发展速度要快得多的原因。

生物学的转折出现在20世纪70年代。当时生物技术的发展得以让生物学家们开始考虑合成策略了。最初，生物学家们只能对自然界中存在的单个基因进行切出和粘贴，用这种方法对这些天然的产物进行改造。到了80年代早期，合成生物学家又向前进了一大步，他们可以不依靠天然的基因而是只用各种人工的系统、核苷酸以及20多种氨基酸完全人工合成出基因和蛋白质。

合成生物学不是对自然生物学的修补，而是探索生命的极限。如果真能做到这一点，那么科学家们就又有新问题得去解决了。这是否意味着科研工作者们的设计思路存在问题，他们忽略了某些不该忽略的要点？从这个角度来说，合成生物学能够促进科学技术的发展，这一点是以往观察和分析式的科研方式所达不到的。

本文就会向您介绍一个合成生物学促进科技发展，甚至可以说发展到了生物技术极限的例子。在今天，合成一个多达108万个碱基对组成的基因组就与合成一个只含有300个碱基的基因一样不值一提，但是在1984年，合成一个300个碱基的基因却是一件轰动性的新闻，当年的这项工作被发表在《科学》（Science）杂志上（详见K. P. Nambiar et al. Science 223, 1299–1301; 1984）。不过从当年这篇文章中我们可以发现，如今合成一个上百万个碱基的基因组其实并不简单，这种多达3000多倍合成能力的提高其实是建立在一系列技术创新的基础之上的，这些技术包括对大量的遗传物质进行创造、打样（proofing）以及操控等各种技术。

JCVI的工作还可能有助于将化学与博物学联系起来。比如我们可以通过现如今的各种支原体，比如山羊支原体（M.capricolum）、生殖支原体（M. genitalium）以及丝状支原体（M.mycoides）等等支原体（这三种支原体就是Venter小组用于进行生物合成研究的支原体）的基因组序列推断出已经灭绝的远古支原体的基因组序列。新的生物合成技术就有望能够复活那些远古的细菌，我们可以通过这些“远古来客”的行为来了解1亿年以前的生态环境和宇宙环境情况。总有一天，天文学家们也会从合成生物学中受益的。

 

自然界的局限仍然存在
（Martin Fussenegger，瑞士巴塞尔苏黎世瑞士联邦工学院生物技术及生物工程学教授）
JCVI研究院的科学家们取得了一系列辉煌的成绩，比如他们曾经将彼此非常近似的两种原核生物的全基因组进行过移植；曾经利用大量的人工合成的DNA组装出过人工基因组；还曾经对染色体进行过改造，以“欺骗”宿主细胞的限制性内切酶系统等等。现在，JCVI研究院的科学家们又取得了一项新成果，他们以非常高的精度合成了一种人工基因组，该基因组可以控制一个完整的有机体。

这是一项实实在在的技术进步，而不只是概念上的突破而已。我们过去一直以来都是通过繁殖的方法来获得异源嵌合体生物（Chimaeric organisms）。直到最近，我们才终于可以通过将完整的基因组直接注入去核的靶细胞这种方式来获得异源嵌合体生物了。不过这些方法都从一个侧面表明自然界似乎存在某种界限，生物物种变异不可能突破这个自然界的极限范围。比如骡子具有某些非常突出的特性，但是它们不能生育；再比如多莉羊在遗传了亲代遗传物质的同时也遗传了亲代的生物年纪。

Venter他们的杰作已经将遗传物质改造上升到了迄今为止还无法实现的生物体改造层面。Venter将这种技术进步称为“从解读遗传密码到书写遗传密码的进步”。这听起来似乎挺吓人，但是其实谁也不知道我们写出的什么东西会带来什么结果。结果可能会像一个童话故事，也可能像一出戏剧，或者是一本科幻小说，或者是某种新型疗法。

自从人类诞生之后，好像就没有创造出什么新东西。不过人类可以利用各种现有的材料制造出越来越复杂的各种工具。而Venter他们开创的这项新技术就能加快我们制造新生物体的速度。

不过正是这种速度和与各种活体系统相关的新技术的不断出现会引起某些人的不安。这种不安在有任何技术突破时都会出现，但是这种带有人工合成基因组的新生物将来可能会有用处，它们可能会用于某种特定的生产项目。如果这些人工合成的生物真的进入了自然界的生态系统，那么它们可能会经受各种残酷的考验，而它们很有可能并没有准备好迎接这些挑战。

携带合成基因组的嵌合体生物实际上携带的还是自然的遗传物质，只不过是经过人工改造过的而已。它们都是进化的产物，这种自然法则是不容欺骗的。因此这些人造生物是否会像前面提到的骡子等例子一样，受到自然极限的限定，比如缺乏繁殖能力或者寿命缩短等等，我们还需要拭目以待。

 

只是管中窥豹，尚需详细指导
（Jim Collins，美国波士顿大学（Boston University）生物医药工程学教授）
放松一点，媒体有关人工生命事件的这种天花乱坠的报道其实有一点言过其实。Venter他们的工作对于再造生物体来说的确很重要，但是他们还并没有达到能够从头合成人造生命的地步。

Venter团队报道的人工合成微生物从DNA的角度来看属于人工合成生命，但是不能说他们创造出了一个全新的生物。Venter他们合成的基因组实际上也是来源于自然界中存在的物种，Venter他们只不过把这些天然的材料进行了一点改造和连接。

人工合成领域的科学家们正在尝试利用蛋白质、基因以及DNA等物质设计制造出自然界中不存在的生物循环通路，他们希望利用这些生物循环通路再造生命。不过这种通路的规模非常小，一般只有2~10个基因组成，这和动辄拥有成百上千个基因的细胞相比起来显得非常的苍白无力。后来我们发现，哪怕是只有两个基因组成的通路我们也很难做出来，这和预期的结果相差太远了。生物是非常复杂而又杂乱无章，毫无头绪的，因此需要有非常聪明的实验设计。

想想，如果生物工程学家们能够操控基因和细胞，生长出一个有功能的人工合成的心脏给急需心脏移植的患者装上，患者得救之后肯定不能算作是一个人工合成的人，我们只能说他或她太幸运了，能够拥有一颗人工合成的心脏。Venter小组制备的新生物其实就是刚才提到的获得了心脏移植的幸运儿，只不过这里移植的不是心脏，而是人工合成的基因组。

坦率的说，我们对于生物的了解还不够深入，以现有的生物知识还不足以创造出新生命。虽然人类基因组计划已经完成，我们对细胞的组成部分又有了更多的了解，但是仍然无法将这些细胞组成部分组合起来，形成一个有活力的细胞。这就好像根本无法用零部件组装出一架大型喷气式客机。虽然有些合成生物学家的愿望可能很远大，但是目标还是得订的现实一点。

 

对生命起源的了解又更近了一步
(David Deamer，美国加利福尼亚大学圣克鲁斯分校（University of California, Santa Cruz）生物分子工程学教授)
JCVI研究团队的成果已经可以算是生物分子工程学领域里的最高成就了。但是正如Venter在他们的论文中指出的那样，他们使用的是早已存在的设计和结构。比如受体细胞的胞质结构就不是人工合成的。因此，十七世纪物理学家William Harvey的那句“众生皆由蛋生（Omne vivum ex ovo，意即每个生命都源自已有的生命）”的名言依然有效，但这句名言的有效期可能不长了。

将基因插入细菌的实验操作可以追溯到上世纪70年代早期，当时重组DNA技术刚刚发明。环状的细菌DNA质粒可以被内切酶切开，然后就可以插入一个新的基因序列。

细菌摄取重组质粒之后就能表达该基因，得到目的蛋白。位于美国加利福尼亚州南圣弗朗西斯科的Genentech公司是一家生物技术类公司，他们是世界上第一个利用大肠杆菌重组DNA技术商业化生产人胰岛素的公司。现在，这已经成为了一个数十亿美元的市场规模。

Venter小组的轰动就在于他们操作的是一个基因组，而不是一个基因。这项技术进步又可能创造出无数的财富，比如JCVI研究院的科学家们现在就正在利用这项技术构建一种新的基因组，希望改造光合作用菌（photosynthetic bacteria），使它们利用光能分解水产生氢气，这就像利用酵母分解玉米获得乙醇汽油一样。如果真的能够成功，那么我们就可以不再依赖生产效率低下的玉米原料，哪怕是在数千英亩的沙漠上也能利用这种细菌生物反应器制备出氢气燃料。

现在，JCVI研究院的科学家们正在研究如何组装出一个微生物的基因组，如果他们成功了，那么就能回答生物学历史上非常重要的一个问题，生命是如何起源的？利用合成生物学技术，我们甚至有可能抛弃DNA和蛋白质，只利用RNA就可以起到遗传物质和催化物质的作用。如果人工合成的RNA可以被设计成在人造膜上具有催化其自身复制的能力，那么我们就真的可以自豪的宣布，在实验室中制造出了新生命，这可能会与地球上40亿年前第一次出现的生命非常相似。