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肠道细菌与我们的思想

2017-12-21  中国生命...



肠道微生物影响行为



一些研究通过标准的行为测量工具分析了无菌小鼠的焦虑样行为。高架十字迷宫就是利用动物对新异环境的探究特性和对高悬的开放臂的恐惧形成矛盾冲突行为来考察动物的焦虑状态。由于恐惧和焦虑,动物倾向于花更多的时间在封闭的环境中进行探索,因此动物在封闭臂停留的时间越长,动物越焦虑。2011年,Neufeld等研究发现无菌小鼠在开放臂停留的时间更长,进入开放臂的次数更多,这一研究在不同的实验室也得到了重复,说明无菌小鼠的焦虑样行为降低。


免疫系统与行为之间的联系是长期存在的,由于肠道菌群对于免疫系统的发育非常重要,因此肠道菌群也被认为是炎症和焦虑样行为的重要调节因素。研究通过改变啮齿类动物的肠道菌群可以改变动物的免疫状态,同时改变动物的行为表现。



在饮水中添加广谱抗生素可以改变宿主的肠道菌群组成,改变肠道通透性,从而改变宿主的炎症状态。给正常小鼠补充新霉素、杆菌肽和匹马霉素降低了小鼠的焦虑样行为,而给无菌小鼠补充这些抗生素不会改变其行为表型,表明行为改变受到微生物的调节。除了使用抗生素以外,给健康的啮齿动物补充益生菌也能改变其行为。


给健康成年的雄性小鼠补充鼠李糖乳杆菌28天可以降低小鼠的焦虑和抑郁样行为。在另一项研究中发现补充瑞士乳杆菌和长双歧杆菌的混合益生菌14天也可以降低大鼠的焦虑样行为。给健康志愿者补充该益生菌组合30天也能缓解其心理压力,说明益生菌在临床上治疗焦虑和情绪障碍有一定的潜力。也有研究显示益生菌干预可以降低炎症。总之,无菌小鼠、抗生素处理以及益生菌干预的研究表明肠道菌群的改变可能改变炎症状态以及应激相关的行为表现。


细菌感染和炎症增加也与焦虑样行为的增加有关,而且行为改变的程度与炎症改变的程度相关。例如,口服低于致病剂量的柠檬酸杆菌(Citrobacter rodentium)和空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)可以增加小鼠的焦虑样行为. 这些行为改变通常伴随着某些神经元的激活,但是低剂量的食源性病原菌并没有引起系统性的免疫反应。这表明局部的胃肠道炎症刺激能够与中枢神经系统神经元相互作用影响宿主行为。相反,啮齿动物外周感染激活先天免疫反应能够增加焦虑样行为,也能影响抑郁样行为、学习和记忆等其它行为。有证据表明,肠道菌群参与调节外周感染与焦虑样行为之间的联系。例如,小鼠感染非侵入性的鞭虫导致胃肠道炎症和焦虑样行为增加,补充益生菌长双歧杆菌可以纠正这种行为,说明肠道菌群参与调节这种反应。



随着肠道菌群参与调节大脑功能和行为的研究越来越多,那么问题来了,补充益生菌是否可以影响行为呢?许多研究调查了补充益生菌对行为的影响。研究发现,给健康的大鼠和小鼠补充益生菌可以降低焦虑和抑郁样行为,说明肠道菌群在维持正常身体稳态中的功能。


重要的是,一些在健康成年人中进行的研究也表现出类似的结果。一项双盲、安慰剂-对照、随机实验发现,给健康志愿者补充瑞士乳杆菌和长双歧杆菌30天可以影响其心理状态,焦虑和抑郁水平降低。有趣的是,这一心理健康效应同时伴随着应激激素皮质醇水平的降低。另一项研究调查了益生菌与大脑活性之间的联系,给健康志愿者服用益生菌发酵的乳制品,会改变大脑连接,功能性核磁共振神经影像学评估发现控制情绪和感觉的中枢脑区受到明显影响。这些证据充分表明微生物-大脑之间的信号连接对于正常身体稳态和大脑日常功能非常重要。


随着研究的继续深入,益生菌的疾病治疗潜力也越来越明显,许多动物研究表明益生菌能够纠正或改善疾病动物模型的行为缺陷。值得注意的是,目前研究过的益生菌数量有限,不是所有益生菌都有作用,研究较多的是焦虑和抑郁。长双歧杆菌能够纠正鞭虫感染导致的炎症所诱导的焦虑样行为以及DSS诱导的肠炎模型的焦虑样行为。婴儿双歧杆菌可以纠正母子分离应激导致的抑郁样行为,也表明微生物-肠-脑轴在早期生活应激反应中的作用。


补充罗伊氏乳杆菌可以减少应激诱导的焦虑样行为增加。瑞士乳杆菌能够阻止饮食诱导的小鼠焦虑样行为增加。瑞士乳杆菌也能阻止高血氨诱导的大鼠焦虑样行为,并且能纠正高血氨诱导的学习和记忆缺陷。瑞士乳杆菌联合长双歧杆菌能够阻止或减弱心肌梗死诱导的大鼠焦虑样行为、社交障碍和抑郁样行为。这些研究都提供大量的证据表明肠道细菌能够有效地调节行为。



肠道细菌调节行为的可能机制


肠道微生物通过免疫信号、神经途径、改变中枢神经系统神经递质水平和基因表达以及改变肠道通透性来调节肠脑轴和影响宿主行为。炎症状态和焦虑样行为之间存在强烈的相关性。理解肠道炎症的改变、外周血免疫标记物和大脑免疫信号系统的改变如何影响宿主行为是个非常有趣的话题。


当考虑肠道菌群与大脑之间的联系时,肠道通透性问题是一个非常重要的考虑因素。肠道通透性增加通常被称为“肠漏”,大量的新闻报道了肠漏与抑郁之间的关系。2012年的一项临床调查研究显示35%的抑郁症患者血液中发现对共生细菌存在免疫反应的证据,而抑郁患者中这种免疫反应的存在与胃肠道症状相关。心肌梗死可以诱导大鼠焦虑样行为增加,也可导致肠道通透性增加。瑞士乳杆菌和长双歧杆菌能够逆转心肌梗死诱导肠道通透性改变和纠正焦虑样行为。


神经途径是肠脑轴双向交流的中心,包括肠道神经系统和自主神经系统。通过迷走神经切断术阻断迷走神经与大脑之间的交流,表明迷走神经在调节肠道微生物与大脑之间交流中的作用。补充鼠李糖乳杆菌可以改变焦虑和抑郁样行为,但这种改变会因为迷走神经切断而消失。此外,长双歧杆菌可以逆转DSS肠炎诱导的焦虑样行为也受到迷走神经的调节,但值得注意的是补充长双歧杆菌不能改变DSS诱导的胃肠道炎症。类似的,补充嗜酸乳杆菌、乳双歧杆菌和发酵乳杆菌的混合益生菌能够纠正焦虑样行为,但不能减少应激条件下柠檬酸杆菌诱导的肠道炎症。



相反,抗生素诱导焦虑样行为减少不受到迷走神经的影响。抗生素处理导致了肠道菌群的改变,硬壁菌门和放线菌门细菌显著增加,而变形菌门和拟杆菌门细菌显著减少。抗生素诱导的行为变化可能是由于肠道细菌的变化而导致肠道细菌产生的那些直接或间接作用于大脑的物质的变化而引起的。


肠道菌群的改变也导致中枢神经系统基因和蛋白质表达水平的变化,以及神经递质水平的改变。无菌小鼠的海马和大脑皮层中的神经可塑性基因脑源性神经营养因子(BDNF)的水平发生改变。虽然无菌小鼠中BDNF的这种变化存在性别和品系的差异,但这一发现也清楚的表明了肠道菌群与神经可塑性相关的中枢神经系统之间的联系。同样,抗生素处理也可以改变与焦虑和抑郁相关的关键脑区(杏仁核和海马)的BDNF的水平。


除了神经可塑性和突触系统,肠道菌群也影响大脑组织中神经递质的水平。无菌小鼠中,单胺类神经递质包括多巴胺和五羟色胺的水平发生改变,同时五羟色胺和多巴胺受体也发生改变。给小鼠补充鼠李糖乳杆菌可以改变一些应激相关的脑区的抑制性神经递质γ-氨基丁酸受体的水平。外周色氨酸代谢的改变也预示着中枢单胺类神经递质系统的变化,因为无菌小鼠血清色氨酸增加,犬尿氨酸/色氨酸比例降低。



迄今为止的研究已经提供了明确的证据表明细菌影响宿主的大脑功能和行为。今后,仍然许多更多的临床工作直接检查抑郁和焦虑患者的微生物-肠-脑轴的状况,包括比较分析健康个体和情绪或焦虑障碍患者的免疫标记、肠道功能和大脑活动。这些将为研究益生菌在心理健康领域的治疗潜力铺平道路。将益生菌研究延伸到广谱的共生菌将帮助我们了解益生菌在改善焦虑和抑郁相关症状中的特异性。


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