肾结石复发的有效预防和治疗方式（上）
原创?2017-12-04?kidney1234567?肾内时间
肾结石在世界范围内发病率都很高，并且还有逐年增高的趋势，美国的统计数据表明在过去的15年里患病率增加了70%。在美国，肾结石是目前泌尿外科最昂贵的疾病，估计每年的医疗支出超过100亿美元。由于肥胖、代谢综合征和糖尿病以及人口的增长，预计到2030年之前，由于肾结石导致的医疗支出每年将增加12.4亿美元。1992年-2009年期间，因肾结石至急诊就诊的患者增加了91%。肾结石患者的生活质量低于普遍通人群。?
肾结石易复发，并且通常是一种终身性的疾病，复发性肾结石预测着将来较差的临床结局。有研究显示在第2年、第5年、第10年和第15年时肾结石的复发率分别为11%、20%、31%和39%。由于复发率很高，因此预防结石形成以降低疾病的发病率和医疗支出就显得尤为重要。?
来自芝加哥大学肾脏内科的AnnaL.Zisman教授为此在2017年10月的CJASN杂志上撰写综述，详细阐述了预防和治疗各种不同类型结石复发的方法。
预防肾结石复发的方法
目前预防肾结石复发的治疗方法可以分为生活方式干预和药物治疗两大类。临床实践中，两种方法联合使用最有效。
生活方式干预
饮水量的影响
无论尿路结石的类型如何，结石形成需要尿液中形成结石的盐类（如草酸钙或磷酸钙等）物质过饱和（SS），形成晶体，导致结石生长。SS最重要的决定因素是尿量，因为形成结石的盐类浓度会随着容量而变化。
虽然有很多研究都证实了增加尿量对预防结石复发的重要性，但是仅有一项RCT研究评价了增加液体摄入对预防结石复发的作用，基于这项研究结果，全国的指南调整为推荐液体摄入量为至少能使尿量达到2.5L，以预防结石的复发。?
但有几点值得引起注意。首先：虽然较多的液体摄入增加尿量从而能降低尿液的SS，但是设定的普通的液体摄入量的靶目标并没有考虑尿液中其它导致结石风险的物质（如钙、草酸和尿酸）排泄的个体差异性以及存在足够数量的抑制结晶形成的物质，如柠檬酸。
更加个性化的方法应该是针对结石类型，使用SS作为靶目标。该方法在我们中心已经使用40多年了，被证实能有效预防结石的复发，但没有进行过前瞻性的验证。?
其次，对大部分结石患者而言，由于工作或上学、锻炼或睡眠的时段、吃饭的时间等原因，液体摄入在全天中不是均匀分布的。来自于结石患者的数据表明SS情况在全天中有差异，在晚上达到最高峰。24h尿量显示的是24h总的尿量情况，不能提供足够的精度以确定是否有尿量较少的时间段，这个时候尿液中SS较高，存在与结石复发相关的风险。?
因此我们的经验是强调对患者全天的液体摄入量进行个体化设置，临床上也取得了成功，但是这一方法没有进行过前瞻性研究，也没有与普通的液体靶目标直接进行过比较。?
最近的研究数据还提示，不仅仅是绝对的液体摄入量重要，摄入的液体类型也很重要。来自三项大型前瞻性队列纳入将近20万名参加者的数据表明，含糖的可乐摄入量增多会增加结石的发生风险。含人工甜味剂的饮料并不预示着更高的结石风险。摄入较多的咖啡（含咖啡因和不含咖啡因）、茶、红酒和白酒、啤酒以及橙汁具有保护效应。虽然柠檬汁和柠檬茶能增加尿中枸橼酸（一种钙结晶的抑制剂）的浓度，经常被推荐用来预防结石的形成，但是缺乏其预防结石形成的数据。?
最后，虽然发布的指南和证据均支持增加液体摄入量在预防结石形成机制中有效，但是这一方法显著增加水化，导致随后的尿量增多，这仍然是一个相当大的临床挑战。
目前为止，尚无研究探讨过患者对增加液体摄入的依从性问题，然而，对肾结石治疗的不依从性高达30%。来自超过2800名患者的数据显示，每天平均尿量增加仅0.31L。对临床医生而言，靶向于患者，以维持持续的液体摄入量的行为策略是预防结石复发的关键。
饮食的影响
饮食的危险因素对于降低结石形成的风险也至关重要。需要牢记的是，人们消耗的是食物，而不是各种营养物质，食物之间的相互作用也很重要。一项随访长达50年纳入了240,000名患者的队列研究发现总共发生了5600例结石事件，而DASH饮食（富含水果和蔬菜，低脂乳品，低钠的加工肉类）降低了结石事件风险的40%-45%。?
（1）钠：Kleeman最早发现了饮食中钠摄入与尿钙排泄之间的正相关关系。有趣的是，实验数据表明，特发性钙结石的患者对钠摄入对尿钙的影响更敏感，提示饮食中钠减少的效应可能在这组患者中更突出。钠摄入减少除了能减少尿钙排泄外，还能降低尿中枸橼酸的浓度，而枸橼酸是已知的抑制晶体形成的物质，对结石患者具有保护作用。?
生理学研究、流行病学数据以及单中心的RCT研究都强调了过量钠摄入在结石形成中的作用。值得注意的是所有的观察性数据都受限于诸如年龄、性别、种族、体重以及总卡路里等混杂因素。考虑到适度含钠饮食非但没有害处，还具有潜在的心血管益处，因此推荐所有的结石患者适量摄入钠。每日钠摄入<100mmol/d是一个合理的靶目标，此数据也得到国家指南的支持推荐。?
（2）钙：理论上通常建议钙结石的患者饮食中限制钙摄入，认为会促进结石形成。但是Borghi等人的研究证实低钙饮食增加结石形成的风险，因为饮食中钙摄入较少的话会使尿中草酸的含量增加。指南推荐钙结石的患者每日饮食中钙的摄入量为1000-1200mg。很重要的一点是，钙补充剂没有相同的获益。?
（3）草酸盐：食物中草酸盐对结石形成风险的贡献还存在争议。在特发性钙结石的普通患者中，尿中高浓度的草酸盐同样与结石形成风险有关。高达50%的患者至少有轻度高草酸尿症（定义是24h尿中草酸排泄量>45mg）。一种极端的形式是，在原发性高草酸尿症的患者中，乙醛酸代谢的先天缺陷导致肝脏过量产生草酸，形成显著的高草酸尿症，发展为众所周知的严重的肾结石和肾衰竭。?
一项大型的人口学研究发现特发性钙结石的患者和普通人群的饮食中草酸摄入量没有不同。其它的研究也没有发现饮食中草酸含量对尿液中草酸的排泄量有显著的临床影响。有些研究没能证实结石患者饮食中低草酸摄入，会减少尿液中草酸盐的排泄量，有些研究则证实了获益。
虽然草酸钙结石的患者在没有高草酸尿症的情况下，经常被告知要限制饮食中草酸的摄入，但是没有证据表明这有助于预防结石复发。在结石患者有高草酸尿症的情况下，尤其是有证据表明肠道草酸盐吸收率较高时，谨慎地限制个别草酸含量很高的食物的摄入。每天摄入1000mg钙能减轻膳食草酸盐的影响。?
（4）动物蛋白质：Borghi等人的研究提示中度蛋白摄入的饮食对降低结石形成有益。在男性，动物蛋白的消耗量与新发结石的形成正相关。最近的数据还将钾摄入量与动物蛋白摄入量的相对比值与结石形成风险联系起来，可能是因为钾摄入与碱负荷有关。蛋白质摄入相当于酸负荷，能降低尿液中枸橼酸的排泄量，增加尿液中净酸的排泄量。由于尿液中净酸的排泄量直接与尿钙排泄量有关，因此对于饮食中蛋白摄入增加与结石风险增加有关并不感到惊讶。
未完待续
肾结石复发的有效预防和治疗方式（下）
原创?2017-12-06?kidney1234567?肾内时间
肾结石的药物治疗
对特定结石类型及其代谢危险因素的了解能使患者针对这些异常采取有针对性的治疗措施。
含钙结石
钙结石的患者中常见的异常包括：高钙尿症、低枸橼酸尿症和高尿酸尿症。针对这些异常治疗的药物如下：?
（1）高钙尿症/噻嗪类利尿剂：噻嗪类利尿剂是需要降低尿钙水平患者的主要治疗药物。其作用机制主要是通过增加近端小管钙的重吸收来降低尿钙。随着血清钙的增加而增加了沉积入的骨钙离子的通量。文献中至少有十项RCT研究在不同人群中评价了不同噻嗪类药物对降低钙结石复发率的有效性。有些试验证实噻嗪类药物使用2.1年-5年后，显著降低了结石的复发率。?
这些研究中所使用的不同的噻嗪类药物包括：氯噻酮（25-50mgqd）、苄氟噻嗪（25mgtid）、三氯噻嗪（4mgqd）、氢氯噻氢（25mgbid；50mgqd和100mgqd）和吲达帕胺（2.5mgqd）。研究规模从22人-175人不等，都是钙结石的患者。如果临床医生选择噻嗪类药物来降低尿钙，那么所使用的剂量应该与文献中所使用的相一致（噻嗪类的剂量至少50mg/d）。?
（2）低枸橼酸尿症和草酸钙结石患者/枸橼酸和补碱治疗：由于枸橼酸在抑制结晶形成、生长和恶化过程中起作用，因此低枸橼酸钙尿症患者形成结石的风险增加。低枸橼酸尿症的治疗方法选择仅限于补碱治疗。此外，在草酸钙结石的患者中补充枸橼酸也能有效预防结石，而不产生低枸橼酸尿症。?
由于担心增加钙的排泄，通常在结石疾病治疗中避免使用钠盐。虽然补碱治疗的有效性数据高度鼓舞人心，但是临床医生必须要经常监测接受补碱治疗患者的尿液PH值和草酸钙盐和磷酸钙盐的SS。较高的尿液PH值可能导致磷酸钙盐的SS增加，这可能导致磷酸钙结石的形成。?
（3）低枸橼酸尿症和磷酸钙结石患者/枸橼酸和补碱治疗：总地来说，磷酸钙结石患者与草酸钙结石患者的治疗方式类似。推荐增加液体摄入，前面所述的饮食干预以及必要时噻嗪类药物调节尿钙水平。由于许多磷酸钙结石患者有低枸橼酸尿症和基线较高的尿液PH值，碱化治疗的作用还存在争议，没有前瞻性的RCT研究特地来强调在这一人群中使用补碱治疗的效果。?
（4）高尿酸尿症：高尿酸尿症降低了草酸钙在体内的溶解性，有助于增加钙结石患者的复发风险。然而最近的流行病学数据质疑了上述假设。一项纳入>3300名男性和女性患者的横断面研究发现，在男性和年轻女性中，尿尿酸排泄和结石形成呈负相关关系。?
限制嘌呤饮食是高尿酸性钙结石患者的初始治疗，如同限制蛋白质饮食是为了保证降低尿钙一样，但是可能还需要其它额外的治疗。别嘌醇治疗能降低钙结石复发的风险，延长复发的时间。机制可能是通过抗氧化效应而非通过减少尿酸排泄。
尿酸性结石
尿酸结石形成的三个主要危险因素包括：低尿液PH值、低尿量和高尿酸尿症。多数情况下，尿液PH值是关键的危险因素，因为尿尿酸水平在正常人和尿酸性结石患者中相似。主要的治疗方法是增加液体摄入量，使用碱盐碱化尿液，靶目标PH值为6.5-7.0。没有RCT研究来评价这些措施的有效性，但是观察性研究的结果非常有说服力。
鸟粪结石
也被称为三磷酸钙或磷酸镁胺结石，其形成需要尿素裂解细菌的存在，非常高的PH值是一个先决条件。众所周知，这些结石很难治疗，考虑到其潜在生长的快速性和鹿角的形成，一般需要进行泌尿外科的干预。如果情况复杂结石无法完全去除，脲酶抑制剂治疗可以用来降低结石生长的速度。这种情况下应该选择乙酰氧肟酸，有三项RCT研究证实其可减缓结石的生长。但由于显著的不良反应（包括胃肠道不适、头痛、血栓性静脉炎和皮疹），限制了其临床广泛应用。
胱氨酸结石
胱氨酸尿症是一种罕见的遗传性疾病，影响肾小管胱氨酸和氨基二元酸（如赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸）的转运。治疗的基石是足够的尿量和碱化尿液治疗（尿液PH值靶目标7.0），这可以增加胱氨酸的溶解度。
如果这些策略不足以降低结石复发的风险，那么可能需要使用结合半胱氨酸的药物，可选的药物有青霉胺和硫普罗宁，但这两种药物临床有效性的数据还很有限，大多来自一些非对照的研究和观察性研究，观察到可降低结石复发率高达75%。两种药物的有效性相似，且都有些显著的不良反应，包括：发热、皮疹、白细胞减少、再生障碍性贫血、蛋白尿和肝毒性。两者相比较，硫普罗宁的耐受性似乎更好。如果选择了两种药物中的一种进行治疗，也应该与水化和碱化尿液同时进行，后者也可以提高治疗的有效性。
总结和结论
预防结石复发需要涉及生活方式和药物干预的多种方法。应该通过结石的类型、代谢性因素评估以及潜在的合并症明确特定的代谢异常，在此基础上确定治疗方案。
含钙结石的患者与高血压和/或骨质疏松有关，可以从低盐饮食或噻嗪类药物治疗中有多重潜在获益。虽然只有一项RCT研究证实了增加液体摄入的获益，但是SS对结石形成的必要性决定了尿量的调节会影响风险。?
同样地，关于低盐饮食、低动物蛋白和中度含钙食物以降低结石复发的饮食干预，虽然只有一项高质量的RCT研究，但是生理数据有力地支持这些参数可以减少尿钙和结石形成。在显著高草酸性饮食的情况下，限制草酸饮食很可能是必要的，只要不以牺牲总的水果和蔬菜摄入量为代价就可以，否则会有自身的健康风险。?
药物治疗方面，强有力的证据表明噻嗪类药物和碱盐能在特发性钙结石疾病中成功降低结石的复发率。尿酸性结石患者可能从碱化尿液中获益最多，但必须指出的是我们的文献仅限于观察性数据。关于胱氨酸结石治疗的数据就更加少了。由于结石病的负担在人群中不断增加，我们必须提高对结石疾病发病机制的认识，同时继续改善我们的治疗手段。
编辑|徐德宇
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