高龄与死胎

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2017年11期1129-1132页

作者：王琳琳，马玉燕

作者单位：山东大学齐鲁医院妇产科

随着我国二胎政策的全面放开、妇女受教育水平及年限的增长、婚育观念的改变及辅助生殖技术的提高等，高龄产妇的比例不断上升。在发达国家，随着国家经济、技术和社会变化，女性推迟生育年龄至30岁甚至更高龄的数量同样显著增加。在美国，从1991—2001年初次生育年龄为35～39岁的比例增加了36%，而40～44岁的生育女性比例增加了70%。全球范围内高龄生育已经成为一个重要的公共卫生问题。研究表明，母亲生育年龄的升高（35岁或以上）增加了孕产妇发病率、产科干预率和不良妊娠结局发生的风险。死胎或者晚期妊娠胎死宫内是最令人担忧的不良妊娠结局。多项研究表明，死胎风险随着高龄产妇年龄的增长而增加，但是，目前关于高龄和死胎之间的关系还未得出一致的结论。本文将就以下问题进行阐述：高龄与不良妊娠结局的关系、死胎的原因、高龄与死胎的关系、如何才能改善高龄孕产妇的母儿结局，预防胎死宫内的发生。 

1高龄与不良妊娠结局

1958年国际妇产科联盟将35岁以上的孕产妇定义为高龄孕产妇。过去30年来，许多高收入国家的分娩产妇年龄显著增加。临床上，高龄孕妇与一系列不良妊娠结局有关，妊娠合并症及并发症发生率高，严重影响母儿结局，流产、胎儿畸形、胎儿窘迫、新生儿窒息、低出生体重、早产、死胎及不明原因胎儿死亡等的发生率增加，剖宫产率及早产率也随之增加。另外，孕前的BMI、社会经济情况及受教育水平等同样影响妊娠结局，但研究表明，调整了诸多影响因素后，高龄导致不良妊娠结局的风险仍较高。

1.1    高龄妊娠对母体的影响    高龄妊娠母体的合并症、并发症明显高于非高龄孕妇。随着年龄的增加，子宫血管的痉挛及硬化可能在母亲年龄变化中发挥作用，母体血管内皮细胞分泌内皮源性舒张因子逐渐减少，致使血管内皮损伤程度逐渐加重。收缩因子生成量增多，全身血管发生痉挛性收缩，导致机体出现高血压。同时，高龄妊娠妇女血液黏稠度增加，血管弹性下降，加上高龄者心理压力增大等，增加高血压发生的概率。高龄妊娠妇女胰岛素受体和胰岛素亲和力下降，血管痉挛及动脉硬化导致胰腺缺血加上孕前BMI过高等因素，妊娠期糖尿病的发生风险较高。高龄是发生前置胎盘的高危因素，随年龄增长，子宫肌层动脉血管正常平滑肌纤维逐渐被胶原纤维所替代，动脉血管发生硬化限制了血管腔的扩张，胎盘血流受到限制，蜕膜血管化形成过程受到影响从而导致前置胎盘的发生。高龄妊娠血管痉挛影响到底蜕膜螺旋小动脉，导致远端毛细血管缺血坏死，甚至破裂出血，形成底蜕膜层血肿，最终可导致胎盘早剥。多项研究结果表明，随着年龄的增长，剖宫产分娩和产后出血的风险逐渐增加，高龄妊娠因体力、心理等多方面原因且多为珍贵儿，要求剖宫产的患者较多；另因妊娠合并症或并发症等不良因素影响，具备剖宫产指征者增加；高龄妊娠瘢痕子宫者再次妊娠剖宫产概率显著增加；子宫纤维受损、结缔组织增加、子宫收缩乏力等因素的影响，致产后出血等的发生率增加。

1.2    高龄妊娠对胎儿的不良影响    世界范围内生育年龄具有不断增高的趋势，妊娠年龄的变化对妊娠结局有一定的影响。随着高龄妊娠妇女队伍的不断扩大，高龄妊娠导致胎儿异常的问题受到了越来越多的关注。研究表明，高等教育和社会经济地位状况与良好的妊娠结局有关，然而，调整影响因素后，高龄妊娠的不良妊娠结局风险仍然很高。胎儿不良妊娠结局主要包括流产、死胎、早产、低出生体重儿、巨大儿、先天性异常、死产及新生儿死亡等。临床上常见的先天性异常主要包括中枢神经系统畸形、心血管畸形、泌尿生殖系统畸形、胎儿水肿综合征、消化系统畸形、颜面部和四肢畸形等，先天性异常通常与胎儿染色体异常同时存在。死胎死产是最令人担忧的不良妊娠结局。越来越多的研究表明，高龄孕产妇（≥35岁）妊娠结局中，死胎、早产和低出生体重儿的风险较大。

高龄妊娠不良妊娠结局的病因是多因素的，确切病因尚未完全了解。与不良妊娠结局有关的可能发病机制包括高龄妊娠母体内外科合并症、并发症及胎儿染色体异常等。高龄女性内分泌系统及心血管系统功能下降，妊娠后易并发各种内外科合并症及并发症，临床上主要包括妊娠期高血压疾病、糖尿病、胰腺炎、感染、胎盘位置及功能异常、胎盘早剥等。高龄妊娠发生胎儿染色体异常的风险极高，大多数学者认为胎儿染色体异常与受精卵减数分裂有关。Chaudhury等认为胎儿染色体异常是由卵母细胞镶嵌性选择错误导致，且与高龄相关，随着年龄增加，这种镶嵌性选择错误的发生风险增加。其中最常见的胎儿染色体异常是21-三体综合征，占胎儿染色体异常的54.9%。Kurtovic-Kozaric等研究发现，发展中国家21-三体综合征的总发生率为1.91%，其发生率随着母体年龄的增加而增加。因此，临床上对高龄妊娠妇女产检筛查时，应联合使用超声和血清学检查对胎儿染色体异常进行筛查。

2死胎常见原因

不同国家地区死胎标准不一致，美国妇产科医师协会（ACOG）规定死胎诊断为满20周妊娠胎死宫内，出生体重≥350 g；WHO 规定早期死胎指妊娠满22周，死胎体重≥500 g或身长≥25 cm；晚期死胎指妊娠满28周，死胎体重≥1000 g或身长≥35 cm。在我国，死胎通常是指妊娠20周后胎儿在子宫内死亡，超声反复检查确定诊断为死胎，需排除因社会因素要求终止妊娠者或其他外在因素导致的死胎。全球每年至少出现265万例死胎，其中超过一半（145万）发生在妊娠晚期。随着产科医疗和护理水平的提高，死产的比例大幅度下降，但死胎的比例并未降低，死胎在国内外围产儿死亡病例中仍占50%～60%，高居首位。与死胎有关的危险因素主要包括产妇年龄大于35岁、受教育程度低、社会经济地位低、产检不规律、母体慢性疾病、子痫前期或胎盘早剥、胎儿生长受限、先天性异常及产妇营养状况差等。目前，死胎发生的具体机制尚不明确，目前认为的病因主要包括母体因素、胎儿因素、胎盘因素及脐带因素等，死胎可由其中一个因素引起，也可由多个因素共同引起。

2.1    母体因素  

2.1.1    妊娠合并内外科疾病及并发症    其中包括高血压、糖尿病、妊娠期急性脂肪肝、妊娠期肝内胆汁淤积症、自身免疫性疾病等。

2.1.2    感染    感染作为另一病因，可以通过干扰新陈代谢、胎盘灌注等改变子宫内环境导致死胎，其发生率在发达国家中占10%～25%，而在发展中国家该比例则更高。感染可导致严重母体和胎盘感染，胎儿宫内缺氧或先天畸形，最终导致死胎。

2.2     胎儿因素    胎儿先天性畸形、遗传性疾病及染色体异常如Turner综合征、21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征、中枢神经系统缺陷及其他各系统器官畸形均可以导致死胎。

2.3    胎盘脐带因素    胎盘是胎儿营养物质和氧气的惟一来源，脐带则是连接母体与胎儿的生命通道，胎儿急性或慢性缺氧是除胎儿先天性异常外死胎发生的主要原因。许多胎盘源性疾病与死胎相关，主要包括子痫前期、胎儿生长受限、胎盘早剥、前置胎盘、胎盘感染、胎盘形态异常和早产等。脐带的通畅性、长度及其附着部位均会影响胎儿供血供氧，导致胎儿窘迫甚至胎儿死亡，常见的脐带异常主要包括脐带扭转、缠绕、打结、脱垂、变性等。

2.4    其他原因    死胎原因中除母体、胎儿及胎盘脐带因素外，尚存在不明原因的死胎。国内外学者认为，产后胎盘胎膜病理检查在明确胎儿死亡的原因方面作用显著，能有效补充死胎尸检诊断，甚至优于尸检。

3高龄与死胎

3.1    高龄导致死胎原因    死胎确切的病因目前尚不明确，可能的发病机制主要与母体因素、胎儿因素、胎盘及脐带因素有关。在美国，年龄在35岁或以上的女性死胎的发生风险显著增加。还有学者研究发现，母亲的年龄越大，死胎的风险越高。我国学者曾报道高龄妊娠会增加死胎的发生风险，随着孕期保健意识的增强及产前筛查诊断等技术的提高，这一类人群发生死胎的比例会相对减少。国内外均有报道，既往有死胎史的孕妇再次发生死胎的风险增加。随着妊娠年龄的增加，全身血管硬化痉挛，发生妊娠期高血压疾病、糖尿病等病理妊娠、胎盘脐带异常、胎儿染色体异常、胎儿畸形及胎儿先天性疾病的风险均增加，这些风险的增加均可以导致胎儿宫内缺氧，最终导致死胎的发生。

3.2    预防措施    高龄妊娠发生死胎的风险如此之高，如何改善高龄妊娠的母胎结局、减少死胎的发生率成为关键问题。母体的受教育水平、社会地位、是否规律产检、产检医院医疗和护理水平均影响妊娠结局。针对高龄计划妊娠者需相应的有所侧重，加强对高龄妊娠妇女的孕前宣教，提高其孕期保健意识，提高规律产检率，积极防治妊娠合并症或并发症，加强孕期检查，注意孕产期营养保健，可在一定程度上预防胎儿异常的发生，如孕前3个月及孕后3个月适当补充叶酸，可减少胎儿神经管畸形的发生等。产前检查中细胞遗传学筛查技术可以提高染色体核型或序列等异常的检出率，超声检查则可以发现大体畸形及多种超声软指标的异常，特别要注重产前诊断方面的检查，预防死胎的发生。妊娠期加强对高龄妊娠妇女的胎儿监测，尤其是胎动减少或增加的患者，尽早发现胎儿宫内异常情况，及时做出干预措施，降低不明原因死胎的发生。

鉴于不明原因死胎病例数仍较多，临床上应提高产前筛查及产前诊断水平，减少不明原因死胎的发生率。一般建议使用基因检测明确不明原因的死胎和死产。最常用的检测方法是常规核型和染色体微阵列分析。因为核型分析结果只能从活组织中获得，用来检测死胎和死产组织时失败率较高。相比之下，染色体微阵列分析不需要活细胞，因此，是死胎和死产基因分析的首选方法。同时，染色体微阵列分析提供的额外信息可能有利于确定胎儿死亡的遗传原因。染色体微阵列分析可以使用任何类型的胎儿组织、胎盘组织或羊水进行基因检测。应当小心，避免母体组织或血液的污染。如果常规核型是惟一能提供给患者的检测并且胎儿死亡时间较短，应通过羊水穿刺获取羊水。无菌获得的羊水细胞与分娩后获取的组织相比，细胞生长并得到最终结果的可能性更大。

死胎可由很多原因导致，且多为联合作用，妊娠期早期预防尤为重要，对于高龄初产、既往有不良妊娠史的高危孕妇尤应加强围产期宣教和保健，增强其孕期保健意识，使其充分了解规律产前检查的重要性。医护人员应提高产前筛查及诊断水平，加强高危妊娠的筛查，及早预防、及早发现并积极治疗妊娠合并症或并发症，有助于早期发现并降低死胎发生率，明确死胎发生原因，及早预防死胎再次发生，改善妊娠结局。（参考文献略）