Meta-分析需谨慎，不是想用就能用！

作者：彭晓霞

单位：国家儿童医学中心  

首都医科大学附属北京儿童医院临床流行病学与循证医学中心

来源：协和医学杂志,2017,8(6):381-6.

目前Meta-分析已在越来越多领域得到广泛应用，人们不断就完善Meta-分析方法进行各种尝试。面对临床研究或人群研究中所产生的不一致的研究结果，我们便有了这样的疑问：

（1）Meta-分析的误差来源于哪里？

（2）Meta-分析的方法学存在哪些局限？

（3）Meta-分析适用于哪些领域？

首都医科大学北京儿童医院临床流行病与循证医学中心主任彭晓霞专注Meta-分析近20年，其撰写的《Meta-分析的方法学局限性及其适应领域》一文，对此作出了解答。

现分享重点内容如下：

Meta-分析的方法学局限性及其适应领域

人群研究，尤其是临床研究需要重复，但重复研究往往会产生不一致的研究结果。Meta-分析作为临床研究与循证医学的重要方法之一，目前已在越来越多领域得到广泛应用。

自1992年Cochrane协作网创建，直至Cochrane系统综述数据库作为电子期刊发行，系统综述或Meta-分析相关研究的发表数量增长迅速，应用范围也在不断扩展（图1）。

图1  1997年—2017年PubMed数据库中发布的系统综述或Meta-分析文献

A.系统综述或Meta-分析文献发表数量；B.系统综述或Meta-分析文献在不同研究领域分布

然而，尽管系统综述或Meta-分析应用广泛，在某些层面提供了可靠证据，但在临床研究或人群研究中，当我们需要面对新的研究证据支持时，因文献质量和方法学问题，常有误差产生，甚至可能导致得出错误的结论。

例如，一项在欧美有足够样本验证为有效并获得通过的药物，在其他人群或医疗环境中是否同样有效，是否具有相同效应，均需要新的研究证据支持。然而针对同一研究问题开展多项研究时，即使采用完全一致的研究方案（多中心研究），在不同医疗环境下获取的研究结果也不尽相同。因此，综合分析所有研究证据对决策至关重要。

Meta-分析并非系统综述的标配。其只是将同一研究问题的同质研究结果进行统计合并的一种方法。

并非所有系统综述均必须采用Meta-分析进行合并统计。不适合采用Meta-分析对原始研究结果进行定量合并时，可采用定性研究方法对现有研究证据进行综合分析。

因此，特别需要避免对不适合进行统计合并的数据进行Meta-分析或未遵循系统综述的操作流程进行Meta-分析。

Meta-分析的方法学

关于Meta-分析的方法，Smith等［1］早在1977年即对其进行了介绍。人们一直未停止对Meta-分析方法本身科学性与适用领域的讨论［2-3］，不断就完善Meta-分析方法进行各种尝试［4-5］。

Meta-分析的误差来源

研究的目的是通过样本推断总体，在研究推断过程中，必须考虑随机误差和系统误差对研究结果真实性的影响。随机误差由偶然性造成，会影响测量的大小，但缺乏方向性；系统误差是由偏倚导致的错误结果，会歪曲研究结果，并具有方向性。

假设在同一总体下，采用相同研究方法开展多次研究，如果研究偏倚风险较低，多次研究结果的效应值大小主要受随机误差的影响，围绕共同真实效应值呈随机分布状态，且随着样本量的增大而呈现向真实值靠拢趋势；如果系统误差对研究结果的影响大于随机误差，多次研究结果的效应值分布可能无法呈现以上趋势（图2）。

图2  随机误差（A）和系统误差（B）对原始研究效应估计值的影响

注:图中每个原点代表一个原始研究的效应估计值

重要的是，研究者无法判断图2B中原始研究的差异是由于原始研究本身系统误差太大导致，还是这些研究本来就不指向相同总体的推断。因此，进行Meta-分析时不仅需要从原始研究层面考虑潜在误差，而且要考虑Meta-分析过程中可能产生的误差（表2）。

Meta-分析对误差的影响

Meta-分析是基于原始研究的二次统计合并，研究者无法干预原始研究质量，降低其偏倚风险，因此在Meta-分析中非常被动。

只有通过严格评价研究文献质量，找到研究设计尽可能相似、采用相似精确度的统一测量方法完成的原始研究（即独立研究间具有方法学与临床一致性）时，采用Meta-分析才能实现扩大样本量、减少随机误差、增加效应估计精确度（获得较窄的95%可信区间）的目的；

当原始研究的研究对象特征差异不对研究效应值估计造成决定性影响时，Meta-分析结果还可增加外部真实性，为决策提供基于综合分析的确定性结论。这种情况下，Meta-分析确实可媲美多中心研究，且无需增加医疗资源的投入。

 

但现实却像古希腊哲学家赫拉克利特说的那样，“人不能两次踏进同一条河流”，人群研究尤其如是，针对同一个研究问题，很难有两次一模一样的研究。

例如，均是采用安慰剂对照的两组随机对照试验，但不同研究者会根据具体临床环境权衡研究对象纳入标准、选择不同的随机方案隐藏措施及研究效应值估计等方法，这些因素均可造成原始研究之间的方法学异质性；

在不同临床环境中开展研究，专业实施也可能存在差异，如针对同一药物与安慰剂比较的研究，可能存在药物剂型、剂量、用药途径或安慰剂的差异，此谓临床异质性。

以上异质性达到何种程度才会影响研究结果发生“方向”偏倚呢？

在不掌握真实效应值（因为未知，才做研究）的前提下，很难仅依靠异质性检验来判断，异质性检验的前提假设是θ＾MH为真实效应估计值。

显然，Meta-分析在同质研究前提下，可减少随机误差；但Meta-分析本身不但不能减少原始研究误差，反而会在其实施过程中引入新的系统误差。

随机效应模型对原始研究间变异的影响

Meta-分析的合理性之一在于合并统计分析时，给每项独立研究赋以不同权重，针对异质性检验结果，推荐使用固定效应模型（FEM）或随机效应模型（REM），采用不同加权模式进行统计合并。

将Meta-分析涉及的原始研究内变异和原始研究间变异进行模拟（图3）可见，在第一种与第二种情境下，当原始研究的效应估计值比较一致时，研究内变异误差并不会使I2增大，而原始研究之间的变异则是导致I2增大的主要原因（第三种情境）。那么，I2＞50%时，采用REM进行统计合并，可以消除原始研究间的变异（由方法学和专业异质性导致的误差）吗？

FEM假定所有纳入Meta-分析的研究共享同一个真实效应值，不同研究效应值之间不存在统计学异质性，合并效应值的估计主要受原始研究内误差的影响，因此，FEM的权重仅取决于样本量大小。

REM则需考虑两个水平即原始研究内和原始研究间的误差；REM允许原始研究对应不同的真实效应值，即纳入Meta-分析的原始研究效应值是相关效应分布的随机样本［7］，在这种情况下，REM的权重方式会平衡更多因素而非单纯由样本量决定。

Meta-分析的方法学局限性恰恰体现为REM本身无法消除原始研究之间的变异［3］。尽管有学者尝试根据原始研究质量赋予不同权重［8］，但Meta-分析时若采用权重方式反过来可能导致加权估计发生偏倚［5］。如果缺乏将独立研究偏倚风险评估结果纳入Meta-分析的统一操作流程，很可能引入新的偏倚。

基于对Meta-分析以上方法学局限性的分析，笔者建议在完成系统综述时，应审慎考虑Meta-分析的适用领域。

Meta-分析的适用领域

针对重要且尚无定论的临床问题，确实有必要遵循系统综述的制作规范，及时开展系统综述，对研究证据进行综合分析，为临床决策提供可靠证据。

当拟开展研究存在强关联效应时（如RR＞3或RR＜0.3），如果偏倚风险控制较好，原始研究结果发生方向逆转（真实效应为有效时获得无效的研究结果）可能性较小；

如果研究本身为中等或弱关联效应，在原始研究偏倚风险较低情况下，原始研究结果可能因为无法获得足够样本量而受随机误差的影响，表现为方向上的差异，这时采用Meta-分析进行二次统计合并确实可以在低成本前提下，通过扩大样本量获得确定性结论。

无论针对何种类型的原始研究结果进行统计合并，均应满足Meta-分析应用的基本前提：原始研究具有同质性（减少原始研究之间的变异），且偏倚风险较低（减少原始研究内的系统误差）。

同质随机对照试验

充分随机可以处理的不仅是已知预后因素对治疗结局的影响，而且有未知预后因素对治疗结局的影响，从而尽可能减少选择偏倚以及潜在的混杂偏倚；此外，经过近半个世纪的发展，有一系列标准化规范（如临床试验管理规范）对临床试验的研究质量进行监管。当确实存在同质随机对照试验（RCT）时，如试验组与对照组采用相似的干预措施（干预方法、剂量与疗程）、相同的结局评价指标及可比的结局测量，且原始研究偏倚风险较低，这类RCT研究是适合采用Meta-分析的。

患病率调查

患病率是评价疾病负担与公共卫生决策的主要参考指标，尤其是在医疗卫生水平存在明显地区差异的情况下。

高质量患病率调查需要大量经费支持，因此往往按最小样本需求量开展研究，为了全面评估某种疾病或健康问题的分布特征，针对患病率开展系统综述是可行的［9］。

应在患病率调查遵循随机抽样原则、确保分母来源明确、采用相同疾病诊断标准的前提下，考虑是否进行率的Meta-分析。通过Meta-分析增强患病率估计的外部真实性，可以基于合并统计获得较大样本量来比较区域或人群之间的差异。需注意的是，如果原始研究采用了不同的随机抽样方案，外推总体率时，不同研究中的个体权重计算方式会存在差异。

观察性研究

如队列研究和病例-对照研究，基于采用病例-对照研究设计的遗传关联性研究是否适合Meta-分析，笔者建议持审慎态度。

以病例-对照研究为例，原始研究会报告四格表数据及粗OR值（对风险效应的初步估计），同时还会报告对混杂因素调整后的OR值，进行Meta-分析时，应对粗OR值还是调整后OR值进行统计合并？

如果对调整后OR值进行统计合并会更趋近真实效应值，但原始研究的调整策略不尽相同（混杂因素及其数量均不相同）。

如果病例与对照的选择、暴露信息测量过程中偏倚控制趋于一致，则统计调整时纳入混杂因素越多，各原始研究调整后的OR值理论上应该会趋于一致，但在研究中却并未发现这种趋势，提示对于观察性研究很难发现方法学和专业均具备一致性的原始研究［10］。

针对不存在一致性的观察性研究进行Meta-分析，其合理性需审慎思考。

小结

Meta-分析的统计合并是基于原始研究数据的二次统计合并，在判断是否适合采用Meta-分析时，应了解原始研究数据的呈现不仅受随机误差影响，还受系统误差影响。

在原始研究具备充分一致性前提下，采用FEM计算获得的合并统计量是对效应真实值的估计，有助于扩大样本量，减少随机误差，获得确定性结果。

如果原始研究间不存在方法学和专业一致性，存在较大的异质性（异质性检验结果I2＞50%）时，REM计算获得的合并统计量代表了多个效应值的平均估计而非真实值估计，建议审慎选择REM进行统计合并，并且在进行临床决策时审慎解释采用REM获得的效应值。