带您了解宫颈癌与HPV病毒之病因篇

前几期给大家介绍了宫颈癌的概况及防控， 部分读者老师们私信表示想全面了解一下宫颈癌及相关疾病的病因概况，于是萌生了病因篇的创作动力，还请大家继续批评指正。

宫颈癌，被称为“红颜杀手”， 是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，近年来我国宫颈癌的发病率和死亡率均呈上升趋势。有数据显示，2010年的宫颈癌发病率约为2003年的2.6倍[1]，死亡率约为2003年的2.2倍。在过去的30年间，我国≤35岁年轻患者在宫颈癌患者所占比例逐年上升，其占比从1975-1979年的2.8%增长到2005-2009年的15.7%。我国宫颈癌的疾病负担严重，2015年癌症统计报告显示，2015年我国宫颈癌新发病例数达到9.89万，死亡病例数达到3.05万[2]。那么，宫颈癌的致病机制是什么呢？ 本期和大家一起分享。

必要原因

截止目前为止，宫颈癌是世界上唯一一个病因明确的癌症[3]。国际上已经明确高危型人乳头瘤病毒（致癌型HPV）持续感染是导致宫颈癌及其癌前病变的”元凶“，当感染致癌型HPV后未能产生足够的免疫应答来清除病毒时，则会发生持续性感染，并且可能进一步进展为不同程度的宫颈上皮内瘤变（CIN）甚至宫颈癌。

HPV传播广泛，主要通过性传播，75%-80%性活跃的男性和女性一生中感染过HPV4-7。迄今为止，200多种HPV型别被鉴定[8]，其中约30–40种为肛门生殖器型[8][9]。12种致癌型[8][9]可导致肿瘤，被称之为“高危型“。密切相关的HPV型别在基因谱树上簇集，高危型HPV主要集中在ɑ9分支和ɑ7分支，如图可见。全球范围内，HPV16和18型与70%的宫颈癌相关[10]，在中国HPV16和HPV18可导致84.5%的宫颈鳞癌[11]。

90%以上的高危型HPV感染者都能够借助自身的免疫系统将HPV清除（见下图），仅有少数女性不能清除而成为持续感染，进而发展为宫颈癌前病变甚至宫颈癌。

HPV的持续感染到宫颈癌变要经历数年的时间，也是一个多级别的连续过程，它以病毒基因的表达、角质细胞的分化和无效的免疫清除为特征，癌前病变的级别越高，发展成为宫颈癌的可能性就越大，转归的几率越小，下图展示的是宫颈癌变的演变历程：

协同因素

在宫颈发生癌变的过程中，除高危型HPV感染为主要因素外，同时还存在其他协同因素促使高危型HPV感染持续存在并进展为宫颈癌。

概括来讲，协同危险因素包括：

1）生物学因素：包括细菌、病毒和衣原体等各种微生物的感染，如与HIV病毒、疱疹病毒、沙眼衣原体和淋病奈瑟菌等协同感染；

2）行为危险因素：包括性生活过早、多性伴、多孕多产、吸烟、长期口服避孕药、营养不良以及保健意识缺乏，不愿意主动接受宫颈癌筛查等。而行为危险因素是HPV感染的重要影响因素。

目前，宫颈癌无论在世界范围还是在中国，均为严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，主要病因是高危型HPV持续感染，并存在一些协同因素。从高危型HPV持续感染到宫颈癌前病变继而发展为宫颈癌，一般需要数年甚至数十年的时间。宫颈癌的病因和疾病史明确，可以通过健康教育及HPV疫苗接种、筛查及早诊早治进行有效防控。

 

目前，我国食品药品监督管理总局（CFDA）于2016年7月和2017年5月分别批准了二价HPV疫苗和四价HPV疫苗上市销售。北京市目前已有二价HPV疫苗可供市民接种，四价HPV疫苗也将预计于2018年在北京市开始使用。

HPV疫苗接种和宫颈筛查相结合是宫颈癌防控的最佳策略。附上部分问题小贴士，供大家参考。

1.HPV疫苗推荐的接种年龄？

• WHO《文件》中明确指出，为了预防由HPV感染引发的宫颈癌等相关疾病，9岁以上的女性和男性人群均可以接种HPV疫苗，出于对生物经济学的考虑，《文件》推荐9~14岁未发生性生活的女性作为主要目标人群，15岁以上的女性或男性为次要目标人群。

• 目前在我国HPV疫苗属于第二类疫苗，推荐接种的年龄范围为9~45岁女性，重点为13~15岁女孩。

• 在中国大陆上市的二价疫苗被批准年龄为9 ‐ 25岁的女性接种。

• 在中国大陆上市的四价疫苗被批准年龄为20 ‐ 45岁的女性接种。

  
  

2.妊娠期接种

• 由于截至目前为止尚未在孕妇中开展过控制良好的临床研究，为安全起见，目前尚不推荐孕妇接种HPV疫苗。

• 有部分因疏忽而纳入III期临床试验的孕妇（其妊娠结局已知），以及通过妊娠登记系统收集了一些相关数据。与安慰剂组或对照疫苗组相比，接种HPV疫苗的孕妇在妊娠结局或胎儿发育方面均未发现特别的安全性问题。

3.怀孕和哺乳期间可否接种HPV疫苗？

目前还没有足够的人体数据支持，所以暂时不推荐孕妇和哺乳妇女接种疫苗。

4.关于有性生活女性的接种

• 有性生活，不代表感染HPV，不是疫苗接种的禁忌。

• 即使已经感染HPV，感染的型别也不一定是疫苗所覆盖的型别；即使感染了疫苗型别，疫苗对一过性感染的适应症女性仍然具有较好的保护作用。

• 接种疫苗本身不能帮助人体清除HPV，但接种疫苗可以预防下一次感染。

• 有性生活，依旧可以接种HPV疫苗。

  
  

5.免疫低下/HIV感染者接种

• 关于免疫功能低下者和/或HIV感染者中HPV疫苗免疫原性方面的信息十分有限。

• 有关HPV疫苗3剂次接种程序用于血清HIV阳性的女性和男性以及7~12岁感染HIV儿童的数据消除了人们对疫苗安全性的疑虑。

• HIV阳性者接种HPV疫苗后的血清阳性率与HIV阴性受种者相当，无论其是否正在接受抗逆转录病毒治疗。

  
  

6.感染过HPV并发生了宫颈病变，治愈了可以接种疫苗吗?

• HPV感染或由此引发的宫颈病变治愈后，进行HPV疫苗接种可以减少疾病的复发率。

• 仍可预防未感染疫苗型别的HPV感染，可以接种。

  
  

7.接种了HPV疫苗后,是否还需要筛查吗？

• HPV疫苗不能清除正在感染的HPV，也不能防治病变的进展。

• 现有的HPV疫苗也不能覆盖所有的致癌型HPV。

• 建议女性朋友们即使接种了HPV疫苗也需要定期进行宫颈筛查。

参考文献：

[1] Di J, et al. Review of the Cervical Cancer Burden and Population-Based Cervical Cancer Screening in China. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16:7401–7407.

[2] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin. 2016;66(2):115-32.

[3] 郎景和. 精确筛查，风险分层，HPV与子宫颈癌防治. 中华妇产科杂志. 2014; 49(10): 746-748

[4] Castellsagué X et al. Gyn Oncol. 2009;115:S15-S23.

[5] Koutsky L. Am J Med. 1997;102:3–8.

[6] Centers for Disease Control and Prevention. Human papillomavirus. In: Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases, The Pink Book: Course Textbook. 13th ed. http://www./vaccines/pubs/pinkbook/index.html. Accessed January 15, 2016.

[7] Weaver BA. J Am Osteopath Assoc. 2006;106(suppl 1):S2-S8.

[8] International Human Papillomavirus Reference Center. http://www./html/refclones.html, accessed February 2017.

[9] Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224.

[10] Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. Int J Cancer. 2004;111:278–285.

[11] Chen W, Zhang X, Molijn A, et al. Human papillomavirus type-distribution in cervical cancer in China: the importance of HPV 16 and 18. Cancer Causes Control. 2009;20(9):1705-13.

作者：白云骅