|
上世纪90年代，William G.Kaelin Jr.和Gregg L.Semenza革命性地发现让人们理解了细胞在分子水平上感受氧气的基本原理。他们主要是通过对细胞内蛋白低氧诱导因子水平调节机制的深入研究，最终发现了细胞感受氧气的分子基础。低氧诱导因子是低氧相关基因的转录因子，能促进各种应对低氧的基因表达，在肿瘤发生、血管增殖、无氧代谢等细胞基本代谢调节中的核心事件。最早研究就发现，低氧条件下，许多细胞内低氧诱导因子水平增加。随后研究证明，低氧导致这种蛋白增加的原因并不是通过促进基因表达，而是减少蛋白分解的速度。低氧诱导因子在细胞内被泛素化后，经过蛋白酶水解。低氧诱导因子泛素化的条件是需要脯氨酸羟化，脯氨酸羟化需要脯氨酸羟化酶，羟化本质上是氧化，脯氨酸羟化酶需要氧气作为底物，缺乏氧气脯氨酸羟化酶就无法发挥作用，导致低氧诱导因子泛素化水解的失效，结果是这种蛋白在细胞内积聚。这些研究证明，脯氨酸羟化酶就是细胞内氧气的感受器。他们的研究让我们理解细胞是如何感受氧气这种至关重要的物质，具有重要的价值。最近Kaelin教授在《自然》杂志撰文Publish houses ofbrick,not mansions of straw，呼吁抵制学术浮躁，多给科学大厦添砖塔，少做弄一些稻草样论文。 Kaelin教授文章第一句就说，他非常担心生物医学研究太马虎。许多研究结果只能在非常狭窄条件下作出来，甚至无法被重复。导致这种问题的原因很多，但他认为罪魁祸首很难确定。生物医学领域最近几十年呈现出快速发展的趋势，大量研究数据和声称不断涌现出来，研究人员被困在这种数据和声称的漩涡中，好像慢慢变热的水煮青蛙那样，慢慢地被这种科研文化影响和习惯。学术论文的目标不是为确认特定结论，而是为了制造更广泛更多声称。这种论文的危险只是增加了许多稻草建筑，而不是砖瓦房。生物医学研究论文越写越长，研究方法越来越花哨，研究结论越来越多，但明确坚实的结论相对减少。 2016年拉斯克基础医学奖被William Kaelin、Peter Ratcliffe和Gregg Semenza三位分享，以奖励他们在发现动物细胞感受和适应氧气水平改变的分子机制，氧气感受信号系统在许多生理和病理过程中发挥关键作用。Kaelin教授回顾了自己获奖的研究论文的情况，这些论文都是10年前发表，大多数都可以被看作古怪quaint、初步的研究结果，按照现在的论文发表标准几乎无法发表。他们发现一种肿瘤抑制蛋白（VHL）是氧气信号必须的，这样的研究结果放在现在可能会被批评缺乏清楚机制和动物实验(O.Iliopoulos et al.Proc.Natl Acad.Sci.USA 93,10595–10599;1996)。另外一个研究是发现这个VHL蛋白的主要目标受到氧气依赖修饰，这个论文则遭受几乎被《科学》拒稿的结局，因为研究还没有找到具体那种酶负责这种修饰过程(M.Ivan et al.Science 292,464–468;2001)。幸运的是，《科学》杂志的一个实验编辑发话，认为发表该论文对推动其它研究小组寻找这种酶有作用。但是这样的情况现在越来越不普遍。 是什么导致今天的研究声称膨胀（claims inflation）？一个因素是资助机构过于强调学术影响力和转化（我们可能认为，学术影响力和转化应用是非常政治正确的）。另外一个因素是，技术进步让数据收集变的越来越容易，这些数据可以用网络附件方式。两种因素鼓励评论员和编辑向投稿人提出额外实验要求，以增加结论的可靠性和论文的影响力。一般来说，稿件支持结论的实验数据越多越容易被接受。这容易导致哪些更符合预期的研究结果更容易被接受。更让人担心的是，当经费规模相对紧张时，基金评审员会对有风险项目大开杀戒。 最近一段时间，论文图1放一个有趣的观察描述，导致一系列鲁棒性实验的研究模式。Kaelin教授博士后期间，一篇论文只需要测定两种蛋白质能结合在一起，然后用活细胞实验证明这种结合也同样出现在细胞内。今天的论文如果要支持这种断言，必须有一两个描述性实验放在图1（或许还需要一些补充材料放在附件中），论文的其余部分将描述工作跨越于不同学科，从分子生物学到功能行为学，甚至需要和临床疾病联系起来，这样才能显示出研究的广度和临床意义。 不幸的是，这种研究广度的追求经常会以牺牲深度为代价。任何技术和方法都存在局限性，为了获得一个明确的结论，生物医学研究需要采用不同角度的技术反复进行研究。例如为了研究某个分子在某种疾病中的功能，我们需要蛋白定量研究，也需要基因表达的数据和形态学分布定位信息。当前研究论文往往有多个声称，每个声称的证据都比较单薄，这样会让研究论文变得虚胖但不踏实。 跨度大声称多也给同行评议系统带来困难。虽然Kaelin教授是个老江湖，而且也在不同领域有研究经历，但是也经常遇到不熟悉的论文稿件。如果这种趋势继续发展，杂志将非常难找到合格的评论员。编辑采用具有互补学术背景的学者评审一篇论文可以满足需要，但是这会给评审带来比较大的难度。对论文附件的审查，评审员也一般不够重视。 另外一个不良后果是导致学术交流延迟和职业训练难度增大。没有回答的问题和没有解释的结果经常被认为差的研究，很难被杂志接受发表。这会导致一些坏习惯的发生，例如为发表论文挑数据的行为。我们必须鼓励哪些诚实表达研究局限和矛盾结果的研究论文。 知识缺乏才是临床转化真正的瓶颈。我们应该停止告诉基础科学家，尤其是科研新手，研究工作价值在于可转化应用性。我们必须回到更仔细检查研究论文原创性、实验设计和数据质量的经典轨道上来。采取更谨慎的态度预测影响力，真正的科学和应用价值只能等待未来的评价。一些有革命性意义的学术发现如限制性内切酶、酵母细胞循环突变体和CRISPR-Cas9曾经被认为只是意外结果。我们应该更加重视研究工作本身的质量，以及是否能带来更多发现，不要过于在意具体论文发表在什么杂志上。 评审论文最重要的是看研究结论是否正确，而不要对重要性过于看重。真正的科学大厦是用具体可靠的一砖一瓦建筑起来的，而不是用华丽但不坚固的稻草。 |
|
|
