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通讯作者：杨小平，yangxiaoping@bzmc.edu.cn 原文参见：现代肿瘤医学. 2018;26(4):622-626. 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率在逐年上升，且具有年轻化的趋势。乳腺癌发病率高，侵袭性强，极易复发和转移，为提高患者的生存率及生活质量，我们要寻求新的治疗方法以降低乳腺癌的复发率。靶向治疗作为继手术、放疗、化疗三大传统治疗手段之外的一种全新的治疗方法，其特异性强，疗效显著，毒副反应小，基本上不损伤正常组织，可更为有效地为临床治疗方案的选择提供进一步参考。伴随着药理学和分子生物学研究的深入，靶向药物的研究和应用也取得了突破性进展，新治疗靶点药物的研发也已成为人们关注的热点。本文主要对乳腺癌研究靶点及信号通路进行概述，并对乳腺癌靶向药物的研究进展及应用现状作如下综述。 1 针对HER2靶点药物 人类表皮生长因子受体2（HER2）是具有受体酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，为表皮生长因子受体（EGFR）家族的一员，可与EGFR家族的其他成员形成异源二聚体，激活下游信号传导通路，进而引起细胞增殖、分化、凋亡、血管发生。HER2在正常组织中不表达，但在肿瘤组织中过表达。20%～30%的乳腺癌患者发现HER2基因过表达，其高表达与乳腺肿瘤的发生、发展、预后和转移密切相关，且该类乳腺癌侵袭性强，预后差。抗HER2靶向药物出现后改善了乳腺癌患者的预后，因而HER2靶向药物研究成为治疗乳腺癌的研究热点。 1.1 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是全球首个针对HER2人源化单克隆抗体。该药物1998年由美国食品药品管理局（FDA）批准上市。曲妥珠单抗在乳腺癌的辅助治疗、新辅助治疗和转移性治疗方面均占主导地位。五项大型临床研究（NSABP B-31、NCCTG N9831、HERA、BCIRG 006、FinHer）纳入13000多例患者，结果表明，曲妥珠单抗辅助治疗1年，可使乳腺癌复发相对风险降低46%～52%，死亡相对风险降低约33%【1-5】。NOAH【6】Ⅲ期临床研究结果表明，化疗药物与曲妥珠单抗联合治疗与化疗药物相比，可以显著改善新辅助治疗的病理完全缓解。另有研究表明，曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移乳腺癌患者出现进展时，联合使用曲妥珠单抗与卡培他滨与单独使用卡培他滨相比，曲妥珠单抗在提高客观缓解率同时将疾病无进展生存延长12.6周【7】。然而，曲妥珠单抗虽为乳腺癌临床治疗带来了新的突破，但其仅限于治疗HER2阳性患者且极易引起心脏毒性。 1.2 帕妥珠单抗 帕妥珠单抗是第2个针对HER2靶标的重组人源化单克隆抗体。该药主要与HER2受体胞外结构域Ⅱ区结合，对HER2高（低）表达乳腺癌均有效，也可实现对不同靶点的双重阻断，从而达到更好的治疗效果。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗调节抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）机制相似，二者联合用药可发挥协同作用，临床疗效显著提高，预后也得到了明显的改善。有研究报道【8】，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗可治疗曲妥珠单抗单药治疗失败的转移性乳腺癌患者，且能够改善患者的临床缓解率。Swain等【9】进行曲妥珠单抗联合多西他赛加入帕妥珠单抗的研究，结果显示，其可以明显延长患者的中位总生存（56.5个月比40.8个月）。以上结果表明，双靶向药物联合化疗可能为晚期乳腺癌患者带来新的希望。NeoALTTO研究【10】比较拉帕替尼联合曲妥珠单抗及紫杉醇、曲妥珠单抗联合紫杉醇、拉帕替尼联合紫杉醇三组研究人群的临床疗效，其结果显示：双靶向药物联合化疗组相比其他两组病理完全缓解明显改善（51.3%比29.5%比24.7%，P=0.001）。2014年英国癌症协会决定将曲妥珠单抗、多西他赛、帕妥珠单抗作为治疗HER2阳性转移性乳腺癌的标准方案。一项CLEOPATRAⅢ临床研究【11】，比较了帕妥珠单抗＋曲妥珠单抗＋多西他赛（THP）联合组和曲妥珠单抗＋多西他赛（TH）与安慰剂联合组，对复发转移性HER2阳性乳腺癌的治疗效果。其结果表明，THP组中位无进展生存相比TH组有改善趋势（18.7个月比12.4个月）。此外，帕妥珠单抗单药使用对于心脏具有毒性作用，但这种副作用要远小于曲妥珠单抗。 1.3 拉帕替尼 拉帕替尼是喹唑啉衍生物，一种口服新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR和HER2两个靶点。拉帕替尼口服耐受性好，能够透过血脑屏障，其联合化疗药物对于乳腺癌脑转移患者疗效较好。目前拉帕替尼联合卡培他滨主要应用于曾接受过化学药物和曲妥珠单抗治疗的HER2过表达患者。Blackwell等【12】研究显示，联合曲妥珠单抗和拉帕替尼这两种靶向药物治疗一线治疗后进展的HER2阳性乳腺癌患者效果优于单独使用拉帕替尼。其主要表现在无进展生存明显延长，临床获益率明显提高，总生存有明显改善的趋势。双靶向治疗成为全球研究热点。NSABP B-41【13】研究主要针对HER2阳性乳腺癌患者，该研究比较了曲妥珠单抗、拉帕替尼联合化疗及两者合用新辅助治疗的疗效，结果显示，双靶向药物相比单靶向药物病理完全缓解率明显提高（51.3%比29.5%比24.7%，P＜0.01），但拉帕替尼的疗效低于曲妥珠单抗。此外，拉帕替尼也表现出了心脏毒性，但与曲妥珠单抗相比毒性较轻。 1.4 T-DM1 T-DM1是曲妥珠单抗与微管抑制剂安坦辛（DM1）缀合在一起的一种新型HER2靶向治疗药物。它不仅具有曲妥珠单抗的靶向治疗作用及细胞毒物的抗肿瘤作用，更能促进细胞毒药物与HER2表面受体结合，增强对肿瘤细胞的杀伤力，降低不良反应。T-DM1单药疗效优于拉帕替尼联合卡培他滨，其主要表现在可显著延长中位无进展生存和总生存【14】。在曾接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性进展的乳腺癌患者中，选用T-DMl单药治疗有效，且HER2表达水平越高，效果更佳。有研究表明T-DM1可应用于曲妥珠单抗和紫杉类治疗无效的HER2阳性乳腺癌患者。EMILIA【15】临床研究，采用T-DM1或卡培他滨联合拉帕替尼（XL）治疗之前使用赫赛汀联合化疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者，其结果显示，T-DM1显著改善了患者的中位无进展生存（9.6个月比6.4个月）；并且根据2年的随访结果表明，T-DM1组的中位生存明显高于XL组（65.4%比47.5%）。这使T-DM1成为HER2阳性转移性乳腺癌在赫赛汀治疗失败后的最佳选择。TH3RESA【16】研究结果显示：T-DM1可以显著提高进展性HER2阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存且可降低不良事件的发生率。 1.5 奈拉替尼（来那替尼） 奈拉替尼是针对HER2和HER1多靶点的不可逆性的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂。有研究表明【17】，使用曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌患者在选用奈拉替尼治疗后，依然取得良好的治疗效果。对曲妥珠单抗敏感以及耐药的乳腺癌患者，选择曲妥珠单抗和奈拉替尼联合治疗方案可能会比单药治疗方案更有效。 2 针对mTOR的药物 磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）是细胞内存在的一个重要的信号通路，在肿瘤细胞增殖、血管新生和转移以及对放化疗的拮抗中发挥重要作用。研究发现，PI3K/Akt/mTOR信号通路在乳腺癌的发生发展过程中担任重要角色。 目前，以PI3K/Akt/mTOR信号通路为靶点的抗乳腺癌药物包括GDC-0941、BEZ235、布帕昔布、阿本昔布、坦西莫司、MLN0128等。阿本昔布是PI3Kα抑制剂，其与氟维司群联合治疗晚期乳腺癌患者疗效不佳，但将阿本昔布与芳香酶抑制剂联用却可取得较为理想的疗效【18】。坦西莫司（替西罗莫司）是第一个mTOR抑制剂，Ⅱ期临床研究证实坦西莫司联合来曲唑治疗转移性乳腺癌的疗效，研究结果表明，90名乳腺癌患者的临床获益率均大于75%。另外一种mTOR抑制剂依维莫斯，可与其细胞内受体FK506结合蛋白12（FKBP12）关联后在再与mTORC-1结合，从而干扰细胞分裂周期以及抑制血管新生。有研究结果表明，依维莫斯联合曲妥珠单抗应用于HER2阳性乳腺癌能够逆转曲妥珠单抗的耐药性，同时增强曲妥珠单抗的抗肿瘤活性。BOLERO-3研究主要针对HER2阳性晚期乳腺癌患者，该研究将依维莫司联合长春瑞滨加曲妥珠单抗与长春瑞滨联合曲妥珠单抗加安慰剂的疗效进行对比，结果发现依维莫司组中位无进展生存显著延长（7.00个月比5.78个月，P＜0.001）【19】。 2015年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道依维莫司联合曲妥珠单抗联合化疗对于PIK3CA突变及PTEN无表达或低表达的患者疗效显著。依维莫司与依西美坦联合应用可使乳腺癌患者无进展生存延长3～5个月。此外另有研究发现依维莫司能够促进肿瘤凋亡前体蛋白表达、抑制肿瘤血管生成。 3 针对VEGF靶点的药物 肿瘤新生血管的形成是导致肿瘤生长、转移、浸润的一个重要因素，而血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的关键因素，因此针对VEGF的治疗成为肿瘤抗血管生成治疗的关键。乳腺癌的生长、发展同其他肿瘤一样与血管新生密切相关。靶向血管的治疗成为乳腺癌的治疗策略之一。 3.1 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是全球首个针对VEGF-A亚型的重组DNA人源化单克隆抗体，可选择性与VEGF结合并阻断其生物学活性，影响新生血管的形成，从而抑制肿瘤的生长。2004年2月美国FDA批准贝伐珠单抗作为全球第一个抑制血管生长的单克隆抗体应用于临床。目前，贝伐珠单抗主要用于治疗大肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌，并取得良好的效果。 有研究证实，与单药紫杉醇相比，贝伐珠单抗联合紫杉醇使患者的客观反应率明显提高，无进展生存也显著延长，但是总生存并没有明显改变。另有研究比较贝伐珠单抗联合化疗组和贝伐珠单抗联合安慰剂组在HER2阴性局部复发或转移性乳腺癌的治疗效果，其结果显示贝伐珠单抗联合化疗组较安慰剂组延长中位无进展生存，但总生存不获益，且严重不良反应发生率增加。因此，2011年11月美国FDA出于其安全性和有效性的原因撤销了贝伐珠单抗用于乳腺癌治疗的适应证。 3.2 索拉非尼 索拉非尼是一种针对多靶点的抗血管生成的口服药物，其可以抑制包括VEGF受体在内的多个酪氨酸激酶受体，从而抑制血管新生和肿瘤生长。曾有研究报道索拉非尼联合紫杉醇一线治疗HER2阴性转移性乳腺癌的疗效，索拉非尼组相比安慰剂组明显提高了客观反应率，但未明显延长无进展生存和总生存。一项Ⅲ期临床研究，比较了索拉非尼联合卡培他滨作为一线、二线方案治疗HER2阴性复发转移性乳腺癌疗效，研究结果显示，两种方案均可改善患者无进展生存（6.4个月比4.1个月，P=0.001）【20】。一项Ⅱb期临床研究，选用索拉非尼联合吉西他滨或卡培他滨应用于贝伐珠单抗治疗期间或之后进展的HER2阴性转移性乳腺癌，结果无进展生存具有统计学意义，但改善的临床意义较小，还有待进一步的临床研究。 3.3 雷莫芦单抗 雷莫芦单抗是针对VEGF2完全人源化单克隆抗体。多个随机对照Ⅲ期临床研究已证实雷莫芦单抗联合化疗药物与否均对胃癌及非小细胞肺癌患者有益【21,22】。然而，2015年研究表明，雷莫芦单抗联合多西他赛对比多西他赛联合安慰剂治疗转移性乳腺癌，其患者无进展生存有所提高（9.5个月比8.2个月，P=0.077），但并未达到中位无进展生存（主要终点）【23】。 3.4 舒尼替尼 舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在抑制血管内皮生长因子受体和血小板生长因子受体的同时，还能抑制Fms样酪氨酸激酶受体。一项Ⅲ期临床研究舒尼替尼联合贝伐珠单抗以及紫杉醇联合贝伐珠单抗关于HER2阴性转移性乳腺癌治疗效果，结果显示：紫杉醇联合贝伐珠单抗组较舒尼替尼联合贝伐珠单抗组延长了无进展生存，提高了总生存率。关于舒尼替尼治疗晚期转移性乳腺癌的方案仍需更多的临床研究进一步证实。 4 针对EGFR的药物 表皮生长因子受体（EGFR）是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。EGFR在正常乳腺的发育、成熟、退化过程中担任重要角色。EGFR也与肿瘤细胞的增殖、转移、侵袭、血管生成及细胞凋亡的抑制有关。 4.1 吉非替尼 吉非替尼是第一个被美国FDA批准的用于临床的一种口服、小分子、可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。吉非替尼的体外研究表明，其可以抑制动物乳腺癌的生长，但是多项用于晚期转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究显示的疗效并不理想。一项关于HER2阳性的转移性乳腺癌Ⅱ期临床研究，共入组患者29例，接受吉非替尼联合曲妥珠单抗及多西他赛治疗，中位无进展生存为12.7个月，临床完全缓解率、部分缓解率、疾病稳定率分别为18%、46%、29%【24】。有研究结果显示【25】，对于他莫昔芬治疗后转移或复发的乳腺癌患者，吉非替尼联合他莫昔芬临床获益率高于他莫昔芬联合安慰剂（50.5%比45.5%）。 4.2 西妥昔单抗 西妥昔单抗是针对EGFR的人源化单克隆抗体，其特异性地作用于EGFR胞外区，竞争性阻断表皮生长因子及其他配体与EGFR的结合使得受体失去活性，从而阻断肿瘤细胞内信号传导，抑制增殖并诱导凋亡。在治疗乳腺癌方面，大量的临床前研究已证实西妥昔单抗联合化疗或放疗可发挥协同作用。TBCRC001是一项关于治疗三阴性转移性乳腺癌的研究，其研究结果显示，西妥昔单抗联合卡铂的临床受益率和客观缓解率分别为27%和18%【26】。Baselga等【27】研究表明，西妥昔单抗联合顺铂治疗乳腺癌的客观缓解率相比西妥昔单抗单药治疗时的客观缓解率有所提高，该研究首次证明了EGFR可作为乳腺癌治疗的一个靶点。 4.3 厄洛替尼 厄洛替尼是另一种被FDA批准应用于临床的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。其在治疗非小细胞肺癌和胰腺癌上效果良好。有研究证明，对于曾使用贝伐珠单抗和厄洛替尼的节律性化疗的HER2阴性转移性乳腺癌患者，使用卡培他滨联合环磷酰胺、厄洛替尼及贝伐珠单抗治疗后，临床获益率显著提高，中位进展时间明显延长。而在一些体外的研究表明厄洛替尼可显著抑制炎性乳腺癌恶化，为以后炎性乳腺癌的治疗提供了一个可选择的方法【28】。 5 针对BRCA1/2突变的PARP抑制剂 多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是细胞凋亡核心成员胱天蛋白酶的切割底物，它在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用。在三阴性乳腺癌中，由于BRCA1/2常缺陷或突变，PARP抑制剂（PARPI）能抑制BRCA1/2介导的同源重组DNA修复，达到促进肿瘤细胞凋亡的目的，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类化疗药物的疗效。目前，依尼帕利、维利帕利、奥拉帕利作为PARP抑制剂的代表均在进行相关的临床研究。 一项Ⅰ期临床研究的初步结果显示：奥拉帕利作为单一药物联合诱导DNA损伤的化疗药物在治疗三阴性乳腺癌期间呈现较好的耐受性，且不良反应事件发生率低。2011年发表在《新英格兰医学杂志》的Ⅱ期临床研究显示，PARP抑制剂依尼帕利联合吉西他滨联合卡铂治疗治疗转移三阴性乳腺癌，相比吉西他滨联合卡铂，患者无进展生存和总生存均有所改善（无进展生存：5.9个月比3.6个月，P=0.01；总生存：12.3个月比7.7个月，P=0.01）【29】，且不良反应无显著差异。进一步的Ⅲ期临床研究中却并未发现两组的无进展生存和总生存有显著差异【30】。ASCO于2013年报道了依尼帕利新辅助治疗早期三阴性乳腺癌的Ⅱ期临床研究结果，其结果显示病理完全缓解可达36%，从而肯定了依尼帕利联合卡培他滨及卡铂在伴有BRCA1/2突变的早期三阴性乳腺癌的新辅助化疗中重要作用。 6 CDK4/6抑制剂 周期蛋白依赖型激酶4/6（CDK4/6）是一类丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）激酶，通过与细胞周期蛋白D结合，从而调节细胞由G1期向S期转换。细胞周期失控是癌症发生、发展的一个重要因素，CDK4/6是细胞周期失控的关键因素。 帕泊昔布是一种CDK4/6抑制剂，能够抑制CDK4/6，从而阻断肿瘤细胞增殖。Ⅱ期PALOMA-1研究显示：对于治疗绝经后雌激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者而言，与单纯应用来曲唑相比，帕泊昔布联合来曲唑，可显著延长患者无进展生存（20.2个月比10.2个月，P＜0.001）【31】。 基于Ⅱ期研究结果，帕泊昔布新药申请成功。Finn等【32】以雌激素受体阳性和HER2阴性患者的无进展生存为评价指标，考察氟维司群与帕泊昔布联合用药的作用效果。其结果显示：联合用药组患者无进展生存平均值为9.5个月，而单独给药氟维司群组患者的无进展生存平均值为4.6个月。PALOMA-2研究是一项双盲、安慰剂对照研究，该研究为进一步确认帕泊昔布作为一线药物治疗未接受过内分泌治疗晚期乳腺癌患者的的疗效，其主要研究终点是无进展生存，次要研究终点是总生存、生活质量。此外，随着CDK4/6抑制剂利泊昔布、阿本昔布陆续推进Ⅲ期临床研究，为雌激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者带来新的希望。 7 其他新型的靶向药物 近年来，环氧化酶-2（COX-2）、热休克蛋白（HSP）、程序性死亡蛋白1（PD-1）及程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）等成为肿瘤靶向治疗研究的新热点，相关临床前或临床研究正在进行中。 COX-2是花生四烯酸合成前列腺素的限速酶，在大部分正常组织中不表达，但在多种恶性肿瘤中COX-2过表达。COX-2过表达与肿瘤的生长、增殖、HER2过表达及患者无瘤生存降低密切相关。此外有临床研究表明，COX-2抑制剂联合芳香酶抑制剂药物效果优于单用芳香酶抑制剂类药物。COX-2抑制剂作为新的治疗靶点，它的疗效还需要进一步的研究去证实。 HSP90是生物进化过程中一组高度保守的分子伴侣，在肿瘤发生、发展、预后过程中发挥重要作用，已成为新兴的抗肿瘤药物的作用靶点。重要的蛋白激酶包括跨膜氨酸激酶受体HER2、血管内皮生长因子受体、CDK4等。其中HER2是HSP90最敏感的蛋白激酶，HSP90抑制剂有利于提高肿瘤药物治疗的敏感性。 PD-1及PD-L1是参与肿瘤免疫逃逸的信号通路【33】。2015年圣安东尼奥国际乳腺癌研讨会报道了该信号通路的研究成果，提及阿维鲁单抗和阿特珠单抗两种PD-L1抑制剂。JAVELIN研究主要探索阿维鲁单抗对局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效，其结果显示客观反应率可达4.8%。GP28328研究（NCT01633970）着重研究了阿特珠单抗在三阴性乳腺癌治疗中的作用。研究结果表明，11.1%的患者获得完全缓解，77.8%的患者获得部分缓解，11.1%的患者病情稳定，没有患者出现疾病进展客观反应率为88.9%。该研究结果意味着三阴性乳腺癌患者PD-L1表达阳性时，阿维鲁单抗可作为重要的治疗手段。 8 结语与展望 乳腺癌已成为严重危害女性健康的一大杀手。目前针对乳腺癌的治疗方法大多局限于手术、放射和化学药物治疗，但很多乳腺癌患者不可避免的在接受治疗后出现复发和转移，传统治疗方式仅仅延长了生命，患者最终仍会因肿瘤进展而死亡，如何提高患者的生存率及改善其生存质量是人们主要关注的问题。随着分子生物学的发展，靶向治疗已成为乳腺癌治疗研究的热点，为乳腺癌的治疗带来了革命性的进展。曲妥珠单抗作为首个针对HER2靶点的药物，在新辅助、辅助及复发转移性乳腺癌治疗中都表现出了显著的疗效。另外，其他针对不同靶点的药物亦显示了较好的疗效。靶向药物单药使用仍存在疗效低，价格昂贵的局限性，耐药性的问题也亟待解决。化疗联合分子靶向治疗的治疗方案已大幅提升肿瘤的治疗效果。但化疗药物与靶向药物联合以及靶向药物间联合应用的机制、安全性、有效性仍需更多的临床研究去证实。总之，乳腺癌靶向治疗道路充满挑战，但随着肿瘤学研究的不断深入，新靶点的发现及多靶向药物的研究，靶向治疗必将引领乳腺癌治疗步入个性化、精准化时代，为更多的乳腺癌患者带来福音。 参考文献
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