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2016年1月，美国医学会杂志(Journal of the American Medical Association, JAMA)公布了美国十大疾病死亡率的琅琊榜(1)。过去20年来，该榜显示出一个惊人的变化：阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD)的死亡率显著增高，仅次于缺血性心脏病，名列第二。从性别上看，女性尤其明显，死亡率已经上升到12.7%，远高于男性的8.3%。这个趋势表明，人类要想达到寿命的高限，一定要有征服阿尔茨海默病的新药或新方法。
阿尔茨海默病，又称老年痴呆症。2015年，据美国阿尔茨海默病协会估计，65岁以上的人口中，有70万病人死于AD，现有五百多万AD患者。全球有数千万AD病人，而且逐年增加，攻克该疾病是一亟待解决的临床难题之一。
临床遗传学研究表明：淀粉样蛋白前体某些位点的碱基变异，或者β~蛋白酶的剪切部位変异会引起该酶活性的增加，将会导致Aβ总量或Aβ1-42的增多，出现早发型家族性AD病人，一般四十几岁就出现临床症状。相反，如果变异造成BACE1的活性减弱和缺失，此类家族中将很少出现AD的病人。
动物试验也表明，如果剔除小鼠的BACE1基因，小鼠神经元内不会产生Aβ，因而小鼠脑内不会出现淀粉样斑块病变。相反，增加BACE1的活性，脑内Aβ含量增多，就会出现典型的淀粉样斑块。 基于临床遗传学和动物试验的研究，90年代初期，美国国立卫生研究院Hardy教授和哈佛大学Selkoe教授提出了Aβ是阿尔茨默病病因的假说(2)，这个假说虽然有许多实验证据支持，但是不能圆满解释Aβ的浓度与病人认知功能的相互关系；相反，Tau蛋白纤维缠体（AD病人的另一个病理特征）却与AD病人的认知功能密切相关。Tau小体与Aβ的之间的关系至今也不十分清楚。90年代早期Braak提出的Tau小体病因学说，直到近10年来才得到科研学者们的重视。Tau病也可见于其他神经系统退行性疾病如额颞痴呆、大脑皮层基底核退化症等。
AD病人的这两个病因假说，如果要被证实，一定要来源于临床药物的试验证明。但目前单方面的研究一直没有寻找到有效的药物。联合应用这两个假说，双管齐下进行试验可能是一种可行的研究方向。这种方法在治疗癌症、艾滋病毒等临床难题中，已被广泛应用。
近年来，虽然人们对脑的研究有了很大起色，但是对AD的发病机制的细节尚不完全清楚。新的药物虽在不停地临床试验，但是未有成功的临床报道。本文将介绍几个小分子和大分子研发药物的近况，对临床上进行的3期试验做一个简短的概述，如果临床3期试验成功，可望在3年内有新药上市，否则，仍需等待5至10年。
◆ ◆ ◆ ◆ ◆ 第一代抑制候选药是一种类似酶的底物的多肽类试验药，体外抑制BACE1蛋白酶的作用较好，但在体内生物利用度极低，难以通过血脑屏障进入脑内。此后，药研机构转向研发小分子化学药物，但是寻找药代动力学性能较好的，又避免成为P-糖化蛋白的运转底物(P-GP)，并可以穿越进入脑组织的试验药，也是一种很强的挑战。
礼来的LY2811376是新生代最早的BACE1候选药，临床1期药代学特性较好，但由于其会引起临床前期动物视网膜病变而最终被放弃。但是该候选药证实了这样一种概念：小分子药物可以进入脑内达到一定的浓度，并且可以减少Aβ的产生。
遁着这一思路，礼来继之又开发了另一个小分子候选药LY2886721，该药安全地通过了临床1期试验，进入临床2期进一步探讨其安全性、人体耐受性和药动学等等特性。虽然此药不引起视网膜病变，但在6个月的临床2期试验过程中，它会引起部分受试者肝功能损害，从而该候选药的使命也被结束了。
◆ ◆ ◆ ◆ ◆ 礼来的失败，却给默克公司带来了生机。默克的研发药MK-8931(Verubecestat)在临床1期试验中，受试者安全可以很好的耐受，药动学指标良好。脑脊液中生物标记Aβ40、Aβ42明显减少，每日单次剂量可维持有效浓度。在AD病人临床1b试验中，每日单次用药(12，40或60mg)，可分别减少Aβ40的浓度为57，79或84%，且病人无明显的不良反应。
带着这一优势，默克公司于2012年底同步开始临床2/3期试验(EPOCH)。2015年底1960个病人已经全部到位，预计2017年下半年将有临床结果问世。默克的这一临床试验，选择的病人为轻度或中度患者。从AD病人的发病过程来看，此时病人的脑内已经存在淀粉样斑块，故而逆转病理改变的可能性较小，鉴于此，默克又开展了另一组临床3期试验(APECS)，共1500人，受 阿斯利康AZD3293在完成了临床1期试验后处于停滞状态，于是礼来和阿斯利康于2014年宣布共同开发AZD3292，这个试验恢复了研发。临床3期试验时间为两年(AMARANTH)，采用两个治疗组和一个对照组。这个试验比默克的试验迟了三年，2015年年底开始注册病人，预计2020年前后完成。
目前至少有3个Aβ抗体药物在临床3期试验之中，分别是百健公司(Biogen)的Aducanumab，礼来的Solanezumab，和罗氏的Crenezumab。
◆ ◆ ◆ ◆ ◆ 百健的Aducanumab目前已经在临床3期的试验之中。2015年3月，他们报道了临床1期的初步结果，大剂量组既可减少脑内Aβ的含量，又可减缓AD病人的认识功能的衰退。但是在同年7月一篇纳入更多病人的临床1期报道中，却未能进一步重复上述发现。此抗体实际上是人类抗Aβ自身抗体，于2005年由哈佛教授Tanzi和Moir发现，在正常年青人中含量较高，AD病人明显减少，提示具有潜在的临床价值。基于上述研究结果，百健公司还是决定在2015年底开始了临床3期试验，结果将于5年后出台。
礼来的Solanezumab是最早检验Aβ学说的抗体之一，2009年就进入了临床3期试验，受试者2052人，治疗时间一年半。2012年宣布结果时，该抗体未能改善轻中度AD病人的记忆与认知功能。这一结果震惊了医学界，深深地刺痛了礼来的研究小组，但在随后的亚群分析中发现，该抗体虽然对轻中度AD病人疗效欠佳，但是对早期极轻度的AD病人有明显的延缓认知障碍的效应。这一现象提示Aβ引发的病理过程是一相当缓慢的过程，一般10至15年病理改变后出现临床症状。在未出现症状前，病理改变可能是可逆性的。 基于这一想法，礼来对先前的试验病人又进行了追踪试验，对照组和治疗组同时使用这一抗体，继续观察3年半，观察早先用药的病人比后来用药的对照组是否有更好的改善作用。2016年10月，Expidition 3 试验将会有结果问世。礼来于2014年又开展了新的A4试验，对象是健康的AD诊断者和无症状的AD病人。这个临床3期试验主要是观察Solanemuzab是否有预防作用和早期治疗作用。
从上面几个试验可以看到，这些研发药不能求其全而只能退之求其次，如果新药不能治疗轻度患者，而只能帮助无症状患者，那么早期诊断就十分重要。
10多年来，基于Aβ病因学说的临床试验已经历了数十次，仍然没有出现有效的药物，Aβ学说的局限性促使科学家们寻找其他新颖的途径，而基于Tau小体病因学说的临床试验(4,5)，研究起步晚了10多年。虽然目前有抗Tau抗体在临床1-2期的试验之中，但仅有一个研发药处在3期试验之中。目前以Tau小体致病学说为基础的临床3期试验，有可能在一两年内产生突破性进展。
如果说礼来和百健公司花了大量人力、物力研发治疗AD的新药，那么TauRx从成立的那一天起，就是百分之百为了治疗神经退行性疾病而创立的。顾名思义，TauRx就是要从Tau小体着手解决问题(6)。
TauRx公司是由魏西克教授(Wischik)于2002创建的，早在80年代，魏教授在剑桥学院发现了Tau蛋白的主要结构成分来自微管短臂，这项成果导致了一项发现：即可以改变Tau蛋白纤维凝聚状态的化学药物。
亚甲蓝(Rember)是一种临床老药，可以改变Tau蛋白的理化特性，减少细胞内凝集的纤维缠体。2012年在临床2期报道中，中剂量组对AD轻中度病人的预定指标有改善作用，但高剂量组却未见明显效应。这一问题直到去年才有了圆满解释，这是因为使用了氧化型亚甲蓝，它在血液中溶解度达到了饱和状态，即使高剂量也不能增加其进入大脑的含量。目前对其进行了改良，称作还原型LMTX第二代产品,明显的提高了生物利用度，已经在临床3期试验中注册了1700病人，预计2016年底将会有结果出来。
笔者可以大胆地预言，如果这类作用于Tau的药物被证明能有效地阻止阿尔茨海默病的发展，则有理由相信它们也会对涉及Tau蛋白的其他疾病有治疗作用。
小结：从以上药物的研究可以看出，AD病人的临床试验时间长，病人数目要求大，要求改善记忆和认知功能的标准严格，许多临床试验已经从轻度AD病人转型到无症状的AD病人的防治。今后三年內如果礼来、百健、默克和TauRx有任何一个新药的成功，将是征服AD的一个初步胜利，未来的研发方向在于联合用药的多靶点治疗。同时，针对Tau蛋白的临床研究也为Tau病中的其他神经退行疾病的治疗带来了希望。  1. When and Why People Die in the United States,1990-2013, Marczak, L. et al: JAMA. (2016);315(3):241 2. The Amyloid Hypothesis of Alzheimer’s Disease: Progress and Problems on the Road to Therapeutics. Hardy J., Selkoe DJ SCIENCE 297：353，(2002) 3. BACE1 inhibitor drugs in clinical trials for Alzheimer’s disease. R. Vassar. Alzheimer's Research & Therapy (2014) 6:89 4. An effective treatment for Alzheimer’s diseasemust consider both amyloid and tau．Claire J. Lansdall.Bioscience Horizons (V7), (2014) 5. Linking Ab and Tau in Late-Onset Alzheimer’s Disease: A Dual Pathway Hypothesis. Small SA., Duff K. Neuron.60：534 (2008) 6. Cellular Models of Aggregation-dependent Template-directed Proteolysis to Characterize Tau Aggregation Inhibitors for Treatment of Alzheimer Disease. Harrington CR et al. JBC. 290,10862–75,(2015) |
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