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肠促胰素与骨代谢 余洁 许岭翎 中华糖尿病杂志, 2017,9(03): 200-202. 骨代谢包括骨形成与骨吸收两个过程，二者时刻保持动态平衡从而维持骨结构和功能的正常。若这一平衡被打破，骨的结构功能将受到损害。如骨吸收超过骨形成，将会导致骨量减少甚至骨质疏松。糖尿病患者易合并骨质疏松，骨折风险增大[1]，而一些降糖药物如噻唑烷二酮类已证实具有致骨量减少的作用[2]，因此在降糖药物选择上还需要考虑其对骨代谢的影响。近年研究发现，肠促胰素可促进骨形成、抑制骨吸收从而发挥成骨作用，有望成为2型糖尿病（T2DM）合并骨质疏松治疗的新选择。肠促胰素包括胰高血糖素样肽（GLP）1、GLP-2和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP），因其由小肠细胞分泌，并能促进胰岛素释放而得名。下面将分述GLP-1、GLP-2及GIP对骨代谢的影响。 一、GLP-1与骨代谢 GLP-1由小肠L细胞产生与释放，具有葡萄糖依赖性促进胰岛素释放的作用[3]。此外还具有促进胰岛素合成、抑制胰高糖素分泌[4]、促进胰岛β细胞增殖、抑制β细胞凋亡、促进血管生成[5]等作用。 1． GLP-1对骨代谢指标的影响： Nuche-Berenguer等[6]对链脲佐菌素导致的T2DM大鼠和果糖导致的胰岛素抵抗大鼠连续3 d以0.1 nmol/（kg·h）的速率皮下泵入人GLP-1（7-36）多肽，发现原本降低的骨钙素及骨保护素（osteoprotegerin，OPG）/核因子-kappa B配体的受体激动剂（receptor activator of nuclear factor-κappa B ligand，RANKL）的比值升高。利用同样的动物模型，将GLP-1替换为艾塞那肽（一种与GLP-1结构部分同源的多肽），结果相似[7]。以高脂血症大鼠为实验模型，发现GLP-1和艾塞那肽均可使降低的骨钙素、OPG/RANKL比值升高，艾塞那肽效率甚至高于GLP-1[8]。Ma等[9]为研究艾塞那肽在老年绝经女性骨质疏松中的作用，以卵巢切除大鼠为实验模型，发现艾塞那肽使组织中碱性磷酸酶、骨钙素显著升高，使降低的OPG/RANKL显著增加。同时还发现艾塞那肽使升高的1型胶原羧基端肽（C-telopeptide，CTX）及升高的尿脱氧吡啶啉（deoxy-pyridinoline，U-DPD）与肌酐（creatinine，CR）的比值（U-DPD/CR）显著降低。 2． GLP-1对骨密度和骨矿含量的影响： Yamada等[10]首次发现敲除GLP-1受体基因（GLP-1r-/-）的小鼠骨皮质骨量减少，定量CT-骨密度测定显示其皮质骨骨密度降低；同时发现GLP-1r-/-小鼠骨的硬度指数、抗弯刚度、抗扭刚度下降，提示骨的脆性增加，骨折风险升高。Nuche-Berenguer等[8]发现高脂血症大鼠的股骨和腰椎的骨密度、骨矿含量均降低，给予人GLP-1（7-36）多肽皮下注射连续3 d[0.86 nmol/(kg·h）]后，可使降低的骨密度和骨矿含量水平得到改善。大剂量艾塞那肽治疗[10 μg/(kg·d)]使卵巢切除大鼠降低的骨矿含量及骨密度增加，同时使其骨组织原本降低的生物力学性能得到改善，增加骨强度[9]。 3． GLP-1对骨微结构及骨组织形态学的影响： 骨组织形态学测定显示GLP-1r-/-小鼠破骨细胞尤其是多核成熟的破骨细胞数量增加，骨吸收更活跃[10]。T2DM和胰岛素抵抗大鼠松质结构异于正常，其各向异性指数增加、连接性受损，GLP-1可使升高的各向异性指数及受损的骨连接性趋向正常化，使松质骨结构逐渐恢复正常[6]。高脂血症大鼠松质骨结构亦存在异常，变得更少、更薄、更疏松，骨转换更活跃，GLP-1和艾塞那肽能使许多反映松质骨结构异常的指标得到改善[8]。卵巢切除大鼠骨组织矿物质沉积速率（mineral apposition rate，MAR）、骨形成速率（bone formation rate，BFR）、成骨细胞和破骨细胞的数目均增加，艾塞那肽可减少破骨细胞的数目，同时使MAR、BFR及成骨细胞数目进一步增加，说明艾塞那肽可通过促进成骨细胞形成、抑制破骨细胞形成从而修复骨结构[9]。 4． GLP-1的作用通路： 关于GLP-1调节骨代谢的机制研究较少，目前研究结果主要包括几个方面：一方面，有研究者认为GLP-1对骨的作用为间接作用[10,11]。在人工培养的成骨样细胞株SaOS2和MG63中，使用Northern分析和实时PCR方法，未发现GLP-1r的mRNA[11]，且GLP-1不能直接升高成骨细胞内环腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）浓度，也不能抑制成骨细胞凋亡[10]。间接作用主要通过降钙素途径实现：Yamada等[10]认为GLP-1可能是通过降钙素途径抑制骨吸收：小鼠甲状腺C细胞上表达GLP-1r，喂食艾塞那肽促进野生型小鼠甲状腺中降钙素基因的表达。Glp-1r-/-小鼠U-DPD水平升高，降钙素mRNA水平降低，喂食降钙素可以有效降低U-DPD排泄。另一方面，有研究者在成骨细胞的前体细胞上发现GLP-1r，说明GLP-1可能直接作用于成骨细胞分化阶段[12]。另外，在骨髓间充质干细胞（bone marrow-derived mesenchymal stem cells，BMSCs）上也发现了GLP-1r，且激活该受体可以促进BMSCs增殖、抑制凋亡，并减少其向脂肪细胞分化[13]。近来还有研究者在成骨细胞样细胞株MC3T3-E1上发现了一种不同于胰腺细胞GLP-1r的受体，它并不升高细胞内cAMP浓度，而是通过活化丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和磷酸肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K）通路起作用，与其他胰腺外器官一致[14]。GLP-1可以通过直接作用于MC3T3-E1细胞的糖基磷脂酰肌醇/肌醇磷酸多糖（glycosylphosphatidylinositol/inositol phosphate glycan，GPI/IPG）受体，提高骨钙素的水平、抑制Runx-2的表达，从而发挥成骨作用[14]。最后，Nuche-Berenguer等[7]发现艾塞那肽可通过与WnT通路相互作用从而发挥成骨作用。 二、GLP-2与骨代谢 以血清CTX标志的骨吸收有明显的昼夜节律[15]，Henriksen等[16]提出这种节律可能与进食及胃肠激素分泌相关。健康受试者摄入营养元素（包括葡萄糖、蛋白质、脂肪、果糖）后血清CTX显著下降，与之平行的是血清GLP-2明显升高，说明GLP-2是调节骨吸收的昼夜节律的关键因素[16]。 GLP-2可抑制骨吸收，对骨形成无明显抑制或促进作用。绝经后女性单次皮下注射GLP-2后血清CTX及U-DPD/CR迅速下降，代表骨形成的骨钙素及Ⅰ型前胶原氨基端前肽不受影响[16]。为进一步说明GLP-2对骨代谢的作用，Henriksen等[17]对60名绝经后女性进行了一项双盲安慰剂对照试验，受试者连续14 d皮下注射GLP-2（1.6或3.2 mg/d），第1天及第14天皮下注射GLP-2后血清CTX水平均显著下降、骨吸收被抑制，呈剂量依赖性。将观察时间延长到120 d，选取160名骨量减少的绝经后女性，分为4个组，皮下注射3种不同剂量的GLP-2（0.4、1.6、3.2 mg/d）以及生理盐水，研究发现第1天及第120天3种剂量GLP-2均使血清CTX显著下降，并且在第2天及第121天双能X线测定骨密度发现，实验组髋部总骨密度增加，呈剂量依赖性，1.6 mg及3.2 mg组达到显著差异[18]。GLP-2对骨代谢的作用机制研究尚少，研究发现在破骨细胞及早期成骨细胞上发现GLP-2受体，但仍存在争议[12,19]。 三、GIP与骨代谢 见下一条 四、临床研究及展望 见下一条 |
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