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导言 今天，我们请来了宾夕法尼亚大学医学院博士生宝哥为大家解答这些疑惑：
1 免疫T细胞主流疗法的困境 很多人都了解，现在与T细胞相关的肿瘤疗法非常的红火。其实，不仅仅是在肿瘤免疫的部分，对于慢性感染和自身免疫疾病，T细胞相关的疗法都是非常重要的临床诊疗组成部分。 下图总结了肿瘤免疫疗法批准的药物及疗法方案。可以看到的是，几乎所有疗法都和T细胞直接相关。 然而，虽然免疫疗法取得了重大的进展，但是对于很多情况而言，绝大多数患者的长期临床响应并不尽如人意。以黑色素瘤为例，对于PD-1或者CTLA4或者联合疗法的长期响应率仅有20-40%的情况。 成如上情况的原因有很多种。对于长期免疫响应的实现来讲，T细胞一侧的异质性和响应强度，是一个重要的研究方向。 2 PD-1、CAR-T、肿瘤疫苗，不同癌症怎么选择？ 肿瘤中的T细胞具有极大的差异性，从而直接决定了对于不同免疫疗法的反应。所以在回答这个问题之前，我们需要对于T细胞的差异性做一个更进一步的了解。T细胞的差异性体现为三点：
对于临床而言，现在来看最关键的T细胞异质性是TCR组学，它决定了很多临床疗法是否可以采用的，也决定了如何设计新的临床方案的。TCR组学指的是T细胞发育成熟之后，每一个T细胞就至少有一种对应识别的抗原。不同的T细胞带有不同的T细胞受体（TCR），可以和不同抗原有不等结合强度。在肿瘤情况下，攻击带有不同表面抗原标记的肿瘤，需要不同的TCR。 值得注意的区别是：现有的执行的比较好的CAR-T或者TCR-T疗法，以单独的肿瘤抗原设计CAR/非常dominant肿瘤对应TCR为主（TCR clonarity diversity低）；而对于免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Blockade) 疗法而言，反而是肿瘤突变越多（TCR clonarity diversity高），疗效响应越高。 3 小鼠上明明有效，上人就不靠谱了？ 下图列举了截止今年为止和Anti-PD-1/L1联合用药疗法trial的总图。可以看到，目前相关的临床试验有种太多太乱的趋势，甚至导致患者都不够用了！ 除了像抗CTLA4这种早就做了的，和化疗、放疗这种常规的疗法，很多“新方案”只是在一套实验室的系统上达成了和PD-1疗法的加成效果，只使用的一部分结果就比较赶时髦的上了临床。但这些实验室实验对于长期的T细胞改变并没有进行追踪。 这样就可能导致：比如说分子A发现和AntiPD-1联合用可以在14-21天的小鼠肿瘤模型上效果很好，就开始尝试临床试验。但假设说有一个小鼠模型可以把这个肿瘤生长的时长扩大到一百天，这个连用很可能造成更严重的免疫衰竭。这种情况下，临床试验的结果不言而喻。 总的来说，单一的检测指标在短时间的动物模型中难以全面反映T细胞的状态。 4 有哪些手段解决实验室和临床的差异？ 为了解决这个问题，我们需要对于临床试验的样品进行广泛的多角度表型分析（profiling），然后将其对应到同样是广泛的多角度的profiling的小鼠模型上，验证临床的预后。以下简单介绍几种profiling的方法： 表达谱profiling 表达谱又可以通过蛋白和RNA两方面来profiling。常规的多色流式细胞仪现在一般稳定在10-15个表达分子。对于更高级的多色流式细胞仪，可以做到20-40个分子，到这个级别其实可以看成是小型的单细胞蛋白组了。逐渐流行起来的CyTOF对于一些重要问题也逐渐成为了一种常规的方案了，可以实现更多分子的检测。 另一方面，群体级别的RNA-Seq测序已经是非常常规的方案。由于去年10x Genomics机器的上市，使得单细胞临床/基础研究对应的测序逐渐由发展起来的趋势。 表观组profiling 针对于T细胞常用的是ATAC-Seq测序和DNA甲基化相关测序。 针对于如何应用不同的检测方法，以下的总结可供大家参考： 综上所述，临床实验中检测到的结果只会是T细胞在疾病过程中的某个特定时间点的状态，不一定代表了长期预后。鉴于临床实验这样的局限性，如果我们想研究这个时间点的更多内部信息，（比如：辅助指导长期预后反应、判断响应的T细胞群等），就需要采用更多表型研究手段，结合对应的小鼠进行详细的机理研究。总结小鼠模型的结果返回到临床实验，再进一步优化得到新的方案。 参考文献： J. Tang, A. Shalabi & V. M. Hubbard-Lucey 2018 James Larkin et al. 2015 Ton N. Schumacher and Robert Schneiber, 2015 |
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