“谁”带走了苹果之父乔布斯？——胰腺神经内分泌肿瘤

作者：宁波市北仑区中医院特检科 王文元

2011年10月5日，著名企业家史蒂夫·乔布斯去世，在他去世时，人们隐隐都有一个不明白的问题：究竟是什么结束了乔布斯的生命？  

一切还要从2003年10月的一天说起。那天乔布斯偶遇自己的泌尿科医生。由于乔布斯需要在苹果和皮克斯两头奔忙，过度劳累使他患上了肾结石，医生趁此机会让乔布斯做一下肾脏和输尿管的CT扫描。这次扫描显示肾脏没有问题，但却发现胰腺有一层阴影。

在医生的强烈要求下，乔布斯进行深入检查，检查结果是个坏消息！胰腺发现肿瘤。当时就有一位医生建议他尽快安排好后事，换言之，乔布斯只剩下几个月的生命了。为了确诊，进行了内窥镜活检。好消息传来：乔布斯患上的不是胰腺癌而是胰腺神经内分泌瘤，这种疾病非常罕见，由于肿瘤生长较慢，患者的生存期相当长。这也是乔布斯能够在确诊后仍坚持8年的重要原因之一。

那我们先来了解一下什么是胰腺神经内分泌肿瘤

胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrineneoplasm，pNENs)，原称为胰岛细胞瘤，发病源头就是胰岛内分泌细胞，pNENs属于神经内分泌瘤的一种，是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于全身各个部位。一般认为，pNENs生长缓慢。近年来的研究发现，pNENs易发生远处转移，局限于胰腺的仅占14％。发生局部转移占22%，远处转移更高达64%。

目前的流行病学调查显示，pNENs发病率约为0.3/10万，仅占胰腺肿瘤不到10%。尽管pNENs的发病率近年来呈稳步上升态势，但总体而言，它是一种罕见病。无怪乎当年乔布斯病情刚曝光时，很多人将错将胰腺癌当做了“刽子手”。

根据临床症状表现不同，pNENs可分为功能性和非功能性。功能性的pNENs包括：胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤或血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤等。值得一提的是，尽管pNENs的预后好于胰腺癌，但是一旦肿瘤发生转移其恶性程度相当高。

病例分享：患者 周XX 女 57岁 正常企业退休员工来我院体检发现胰腺体部一个大小约16mm×15mm低回声占位，界尚清，胰管未见明显扩张，余胰腺大小正常，回声尚均匀。临床上无其它不适。 主要化验结果及检查：心肺膈未见明显异常，超声（腹部）：肝囊肿，胰体占位：心电图：窦性心律QRS电轴左偏 顺钟向转位、血、尿、粪常规未见异常:癌胚抗原（2.54ug/L）,CA19-9(33.04U/ml)：乙肝表面抗体（+）,乙肝e抗体（+），乙肝核心抗体（+），人类免疫缺陷病毒（-），丙肝抗体（-），梅毒特异性抗体（-），肝肾功能未见异常。         

 

超声造影检查：

 

胰腺大小正常，回声欠均匀，胰管未见明显扩张，胰腺体部见一大小约16mm×15mm的低回声实质团块，边界清，向周围膨胀性生长，CDFI内部可见动静脉血流信号，RI：0.51。经肘静脉团注2.4mlSonoVue后，23s造影剂开始充盈，病灶动脉期略早于周围胰腺组织开始增强，中心部分呈不均匀性稍低增强，周边呈等增强，一直持续至静脉期，消退期早于周围胰腺组织消退。

超声造影提示：胰腺体部低回声占位(富血供性病变，考虑胰腺肿瘤)。

结果：

 

患者于2015年1月23日上海第二军医大学附属长征医院全麻下行“胰腺节段切除+胰胃吻合术”术后病理诊断胰腺神经内分泌肿瘤（G1） 以下是上级医院手术的出院小结。

讨论

1.胰腺神经内分泌肿瘤，发病率较低。2004年世界卫生组织（WHO）将其划分为三大类：1良性和交界性的胰腺内分泌肿瘤；2.高分化的胰腺内分泌癌；3. 低分化的胰腺内分泌癌。手术切除是目前公认的根治方法。

2. 临床表现

临床症状缺乏特异性，根据症状难以判断可能的肿瘤类型。按临床症状分为两类：一类是因某种生物活性物质的异常分泌，导致患者具有功能性症状表现；另一类是与功能性症状表现无关的神经内分泌肿瘤（通常被称为非功能性神经内分泌肿瘤）。其中，功能性神经内分泌肿瘤包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤（VIPomas）、生长激素抑制素瘤、高血糖素瘤、生长因子释放激素瘤和一些较少见的神经内分泌肿瘤，包括分泌促肾上腺皮质激素和导致库欣综合症的神经内分泌肿瘤、导致类癌症状的神经内分泌肿瘤、导致血钙过多的神经内分泌肿瘤，以及异常分泌黄体类激素、凝乳酶或促红细胞生成素的非常罕见的神经内分泌肿瘤。

3. 检查

1. 血清学检查

1.1常用的肿瘤标记物有嗜铬粒蛋白A（CgA）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）、多肽及胰腺抑素，其中CgA对于pNENs的诊断具有一定价值，其异常升高提示有pNENs的可能，出现转移时则升高明显。

1.2 常用的血清激素有胰岛素瘤和胃泌素瘤，及罕见的胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤等，依据激素分泌的相关症状和，可判断功能性pNENs的功能状态。

1.3 生化检查 由于大部分胰腺神经内分泌肿瘤具有内分泌功能，因而可通过检测血、尿中的激素及其代谢产物进行初步筛查，最常用的是尿中5-羟基吲哚乙酸，其他有5-HT及5-HTP等 。

2. 影像学检查

2.1 增强CT和MRI：对pNENs有重要的诊断价值，表现为动脉相早期强化的富血供病灶，敏感度相似，均为75%～85%。

2.2 超声内镜：对于最大径<2>

2.3 生长抑素受体显像（SRS）：定位诊断的灵敏度为 60% ~90% ，受限于肿瘤的类型，可用于疑似功能性pNENs的确诊，还可以测定生长抑素受体的表达水平，评估pNENs淋巴结转移和远处转移情况以及转移灶的瘤体负荷。

2.4正电子发射计算机断层扫描（PET/CT）：可用于评估患者的全身情况，18 F-FDG-PET/CT适用于诊断恶性程度高的NET，68 Ga-SSA-PET/CT 的空间分辨率及图像质量较好。

2.5超声检查和超声造影，图像清晰、肠气干扰少时可以发现0.5cm以上的病灶，彩色多普勒并可见血流信号进入。超声造影通常有较为丰富的供血血管，超声造影的特征表现为动脉期早于正常胰腺组织的高增强，静脉期保持高增强或等增强。这一造影特点可有助于与胰腺癌的乏血供表现相鉴别。

3.病理诊断：

手术标本病理报告内容应包括：标本类型（活检、局部切除、根治术术式）；肿瘤的部位；肿瘤大小和数目；浸润深度和范围；脉管和神经周累及情况；核分裂像数（/10HPF）和/或Ki67指数；神经内分泌标志物Syn和CgA；切缘情况；淋巴结转移情况；病理诊断：肿瘤类型（NET/NEC/MANEC）、分级。

3.1分级

按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级。增殖活性分级推荐采用每高倍镜下核分裂象数和(或)Ki-67指数两项指标，分级标准见表1。

表1 2010年世界卫生组织神经内分泌肿瘤分级

分级	核分裂象数（/10 HPF）	Ki-67指数（%）+
低级别（G1）	1	≤ 2
中级别（G2）	2~20	3~20
高级别（G3）	>20	>20

3.2分期

推荐采用2010 年第 7 版美国癌症联合会（AJCC）和/或2012 年欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）指南的 TNM分期方法进行分期。

4. 生化指标

最重要的指标是嗜铬粒蛋白A（chromogranin a, CgA），它是一种49kD的酸性多肽，广泛存在于神经内分泌细胞的分泌颗粒中。功能性或非功能性神经内分泌肿瘤患者60%～100%出现血浆CgA升高。通过CgA诊断神经内分泌肿瘤的敏感性和特异性可达70%～100%。

具体肿瘤按类型需查的指标见表2。

表1 胰腺神经内分泌肿瘤的重要指标 

5. 预后及随访

所有的胰腺神经内分泌肿瘤都是具有恶性潜能的一类肿瘤，所以应长期随访。建议患者在手术切除后3～6个月开始随访，每6～12个月1次，至少需随访7年。随访内容应包括病史、体格检查、CgA水平、多时相CT 或MRI 检查。具有临床症状时，也可推荐使用铟111-DTPA-奥曲肽显像。