研究表明，神经细胞内的交通拥堵是大多数形式的肌萎缩侧索硬化和额颞叶痴呆的特征。
这表明缓解阻塞是治疗ALS的潜在策略。研究人员说，这样做的治疗正在进入临床试验阶段。
这项名为“ TDP-43病理破坏核孔复合物和ALS / FTD核浆转运， ”被发表在杂志Nature Neuroscience上。
在几乎所有的ALS病例和FTD病例的一半中都可见到蛋白TDP-43的突变。虽然健康的TDP-43蛋白可以在细胞核与其细胞质或身体之间穿梭，但蛋白突变促进细胞质中毒性团块的形成。
但是细胞质结块是如何引起神经退行性的了解甚少。为了回答这个问题，埃默里大学医学院的研究人员和 杰克逊维尔的 梅奥诊所决定检查被困在TDP-43团块中的其他蛋白质。
他们使用了一种称为邻近依赖性生物素鉴定的追踪技术，或BioID。它涉及一种叫做生物素连接酶的酶，与TDP43融合，然后传递到细胞中。一旦进入细胞，蛋白质就会向所有附近的蛋白质提供称为生物素的标签。
当研究ALS患者的神经细胞时，研究人员发现TDP-43团块充满了属于核孔复合物的蛋白质，这些蛋白质调节核内的交通和进出。
这些团块捕获蛋白质，阻止蛋白质进入细胞核膜并形成孔隙。这导致膜和孔的形状发生变化，干扰蛋白质向细胞核的输入和RNA分子向细胞质的输出。
Mayo Clinic研究人员Wilfried Rossoll在新闻稿中 表示，研究显示TDP-43可能会导致ALS中出现交通拥堵，并可能导致其他与TDP-43病理学相关的神经退行性疾病，如额颞叶痴呆症。“他是该研究的主要作者。
研究人员检测了具有遗传和非遗传形式的ALS患者皮肤细胞的变化，以及在具有TDP-43突变的ALS患者的神经细胞中的变化。
他们还观察了死亡的TDP-43团块的ALS患者的脑组织。再次，他们看到了核心孔蛋白质的团块，无论是在遗传和非遗传形式的ALS患者。
Glass表示：“在约98％的ALS病例和约50％的FTD病例中可见TDP43病理，我们的工作支持目前公认的核孔异常不限于C9orf72扩增突变的结论。“确认人脑组织中的体外数据非常重要，使得这些发现更加相关。”
研究结果使研究人员研究是否阻止细胞核输出蛋白质到细胞质，使用 称为KPT-335 的 Karyopharm Therapeutics药物或verdinexor可以防止神经细胞死亡。他们的理由是，阻止出口不仅会弥补蛋白质进口的中断，而且会阻止TDP-43进入细胞质并形成团块。
Verdinexor减少了一半以上TDP-43神经细胞的死亡。
研究人员写道：“这些结果表明，通过药理或分子抑制来抑制TDP-43的毒性可能是挽救有缺陷的核浆胞质转运功能的有效策略。
实际上，类似于KPT-335的化合物已经在ALS的动物模型中显示出有效性，并且正在对它们进行临床试验。
研究人员总结说：“更好地了解TDP-43在细胞内运输途径中的作用可能有助于开发针对ALS / FTD和其他TDP-43蛋白病的治疗策略。
