 18 01-2018 1月18日，翘首期盼多日的美国国立综合癌症网络（NCCN）结肠癌新版指南终于揭开面纱，闪亮登场。远在美国旧金山参加美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）的中山大学肿瘤防治中心陈功教授，第一时间发回他连夜撰写的NCCN结肠癌指南更新解读，为大家剖析这姗姗来迟的“老朋友”究竟玩出了哪些“新花样”。 LEARN MORE 原标题：IDEA研究终入指南，辅助化疗翻开新篇章 2018年的NCCN结肠癌指南，来得比往年要晚一些。 在过去的十余年间，每年的新版NCCN结直肠癌指南均在上一年的11月前后更新，因此，2018版结肠癌指南真可谓是姗姗来迟。1月17日下午，借本次来旧金山参加2018 ASCO GI会议的契机，我们参观了加州大学旧金山分校（UCSF）医疗中心，并有幸再次与NCCN结直肠癌指南专家组副组长、UCSF癌症中心的Venook教授交流。当时我们就问他为何今年的NCCN指南发布会延迟这么久？他解释说，主要是美国专家对有关IDEA研究数据及其推荐存在一些争议。 新版指南究竟更新了哪些内容？请大家跟随笔者来先睹为快！ 1 全面删除FLOX方案 FLOX方案是5-FU/LV推注的RP方案联合奥沙利铂，基于美国大型Ⅲ期研究NSABP C-07的验证，优于当时的标准方案、5-FU/LV推注的RP方案。从2005年起，NCCN指南Ⅰ类推荐FLOX方案用于Ⅲ期结肠癌术后的辅助化疗，是三个含奥沙利铂的方案之一（另外两个分别是FOLFOX和CAPOX，在NCCN指南里均为Ⅰ类优先推荐）。 这个存在了十余年的标准辅助化疗方案，为何在2018年遭到NCCN指南摒弃呢？虽然这是意料之外，但细细想来，却属情理之中。 5-FU自被发明以来的60余年时间里，针对其作用特点，最重要的改变有两方面：一是发现并在大型研究中验证持续静脉输注要比静脉推注毒性显著降低（主要是骨髓毒性和消化道毒性），且疗效有所提高；二是口服制剂的开发，从最早的FT 207到今天的卡培他滨、替吉奥，就是最好的例子，克服了5-FU不能口服的缺点，也模拟了持续静脉输注的优点，在临床上得到广泛应用。 发现FU持续输注是较推注更为理想的使用方法后，在欧洲以法国De Gramont教授为代表的临床学家籍此开发了sFU5LV2方案（简化的FU/LV双周输注方案，又叫De Gramont方案），以及以此为基础联合奥沙利铂的FOLFOX系列方案和联合伊立替康的FOLFIRI方案。通过大型随机对照试验（RCT）的验证，证明不管是单药使用FU/LV，还是联合奥沙利铂、伊立替康的方案，使用持续静脉输注的方案均较推注方案毒性降低、耐受性提高、疗效提高，因此，临床上FU/LV的使用逐渐以持续静脉输注来取代静脉推注。 在20世纪90年代初期，经典的5-FU/LV推注方案有两个，一是Mayo方案（据说是Mayo Clinic发明的，每天推注5-FU/LV，第1~5天，每四周重复），一是RP方案（据说是美国著名的癌症中心Roswell Park研究所发明的，推注5-FU/LV，每周一次，连续6周，休息2周，8周为1疗程），这两个方案在当时都是标准的Ⅲ期结肠癌辅助化疗方案。后来在奥沙利铂用于辅助化疗的大型RCT中，欧洲学者开展了sFU5LV2对比FOLFOX4的MOSAIC研究，美国学者开展了RP推注5-FU/LV对比RP联合奥沙利铂的FLOX方案（奥沙利铂在每疗程的第1、3、5周使用）的NSABP C-07研究，两项研究均得到阳性结果，证明FOLFOX4和FLOX均优于当时的标准FU/LV单药方案，因此成为新的辅助化疗标准联合方案，得到NCCN指南的推荐。但NSABP C-07研究自始至终仅得到主要终点无疾病生存（DFS）的阳性结果，而次要终点总生存（OS）始终为阴性；MOSAIC和BO 16968研究（奠定CAPOX用于辅助化疗基础的研究）则不同，DFS和OS两个终点最后均取得阳性结果。也可能基于此原因，NCCN指南在辅助化疗推荐中对FOLFOX4和CAPOX方案是Ⅰ类推荐（首选），但FLOX方案仅为Ⅰ类推荐，并无“首选”说法。 也许是考虑到治疗毒性，NCCN指南在2010年的化疗方案中，删除了Mayo方案，全面启用sFU5LV2方案，并用mFOLFOX6全面取代FOLFOX4（前者比后者减少了推注的5-FU量，增加了持续静脉输注的5-FU剂量，总体5-FU剂量增加），但依然保留了推注模式的RP方案和FLOX方案（据笔者与美国同道间的交流，在临床实践中，这种推注方案的使用越来越少）。 或许正是基于上述疗效和毒性的原因，2018版NCCN指南正式删除了FLOX方案，因此，笔者认为也算情理之中。但意外的是，在辅助化疗的单药FU/LV方案中，依然保留了RP方案，未来还有可能删除吗？我们拭目以待吧。不管是删除FLOX还是保留RP方案，对中国的临床实践几乎没有任何影响，因为FLOX和RP方案在我国均没有医生使用，中国的《CSCO结直肠癌诊疗指南》和《卫生部结直肠癌诊疗规范》均没有推荐使用这两个方案。 2 Ⅲ期结肠癌辅助化疗疗程的改变 （IDEA研究的影响） 基于IDEA研究结果的这个更新可以说是2018版NCCN指南最重要的更新，也是大家最为期待的。 2017版指南中Ⅲ期结肠癌辅助化疗推荐是“化疗6个月，方案可选FOLFOX或CAPOX（均为Ⅰ类首选），也可选FLOX（Ⅰ类）”。 2018版指南Ⅲ期结肠癌辅助化疗内容更新
以上可见，NCCN的这次更新，完全忠实于IDEA研究的亚组结果，脚注对此进行了最好的解释。毫无疑问，2017年结直肠癌领域最热门的研究当之无愧就是IDEA。IDEA研究旨在探讨Ⅲ期结肠癌术后含奥沙利铂的辅助化疗，3个月是否非劣效于6个月，由于此前一直认为具体方案FOLFOX和CAPOX是等效的，因此，IDEA研究并未对方案进行随机分层，而是由研究者自主决定。IDEA研究结果在ASCO年会首先报道后引起了极大的关注与讨论，尤其是统计学上整体研究结果为阴性，但实际生存差异又极其微弱，掀起了业界对于临床研究“统计学意义与临床意义”的大讨论；随后在ESMO年会又开设特别专场对此进行讨论，业界基本认可了要在临床意义的基础上去接受各亚组分析的结果，具体表现在将Ⅲ期结肠癌分为低危和高危组、按照实际化疗方案FOLFOX和CAPOX方案来进行亚组分析，详细结果如下：低危组，使用CAPOX方案时，3个月和6个月的3年DFS率分别为85%和83.1%[HR 0.85（0.71~1.01），非劣效达成]；使用FOLFOX时，则分别为81.9%和83.5%[HR 1.10（0.96~1.26），非劣效未达成]。高危组，使用CAPOX方案时，3个月和6个月的3年DFS率分别为64.1%和64%[HR 1.02（0.89~1.17），非劣效未达成]；使用FOLFOX时，则分别为61.5%和64.7%[HR 1.20（1.07~1.35），劣效性达成]。 IDEA研究对现时临床实践最大的颠覆和启示有两点：① Ⅲ期基本里有不同危险度的群体；② 两个标准的辅助化疗方案CAPOX和FOLFOX也许是不同的。IDEA研究结果显示，3个月对比6个月，选用CAPOX时更容易达成非劣效，而选用FOLFOX方案则不但达不到非劣效，还容易体现为劣效。因此，NCCN指南正是基于危险度和实际使用的方案来更新了上述推荐。当然，这次的NCCN指南更新并没有特别强调患者的“主观治疗意愿”，而这在ESMO年会上则体现得特别明显，后者创造性地将患者分为“抗癌斗士”和“宿命论者”，并在治疗推荐时有所考虑。 2017年11月6日，在徐瑞华教授的主持下，中山大学肿瘤防治中心制定了关于Ⅲ期结肠癌辅助化疗的“中肿共识”，具体如下：低危患者，原则上辅助化疗3个月，如果患者治疗意愿强烈且耐受性好，充分知情后可以考虑延长到6个月；高危患者原则上辅助化疗6个月，如果治疗意愿或耐受性不好，充分知情后可以缩短疗程或停用奥沙利铂后用卡培他滨或5-FU治疗至6个月；具体方案的选择首先考虑患者的耐受性及毒性谱，优先推荐CAPOX，一旦选择使用或患者只能使用FOLFOX，建议化疗疗程依然还是6个月，不管危险度如何。 对比“中肿共识“和NCCN 2018推荐，可以发现除了患者治疗意愿这一点外，两个推荐是高度一致的，尤其是在关于方案的选择方面。 2018年的辅助化疗，将掀开新的篇章。 3 BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者，BRAF抑制剂维罗非尼获三线治疗推荐 基于SWOG S1406的研究结果，NCCN 2018版推荐BRAF V600E突变的mCRC患者，采用“伊立替康＋西妥昔单抗或帕尼单抗＋维罗非尼”（即VIC方案）作为三线治疗，并将原来的脚注“逐渐增多的数据表明BRAF V600E基因突变者，将不太可能对西妥昔单抗或帕尼单抗的治疗产生应答，不管是单药还是与细胞毒化疗联合”修改为“BRAF V600E基因突变者，将不太可能对西妥昔单抗或帕尼单抗的治疗产生应答，除非与BRAF抑制剂联合使用”。 除了BRAF抑制剂获得推荐以外，此更新还有一个含义：旧版指南不推荐在BRAF突变者中单纯使用EGFR单抗，而新版指南推荐在联合BRAF抑制剂的情况下使用EGFR单抗。 伴BRAF基因突变的mCRC患者预后很差，现有治疗的疗效都欠佳，EGFR单抗的疗效也一直存在争议，目前认为最有效的治疗模式也许是FOLFOXIRI（氟尿嘧啶/奥沙利铂/伊立替康）±贝伐珠单抗，但由于FOLFOXIRI方案毒性和耐受性问题，临床使用一直受到限制。 当BRAF抑制剂被成功应用在黑色素瘤并取得成功以后，业界就尝试使用该思路来治疗同样具有BRAF V600E突变的mCRC患者，结果不如人意，单纯使用BRAF抑制剂无法取得疗效，当时的一种解释是也许BRAF突变并不是mCRC的驱动基因。 在基础研究中已经明确，BRAF是人类EGFR信号传导通路上位于RAS下游的一个基因。它的突变会导致EGFR通路失活，从而使得EGFR单抗的抗瘤活性无法发挥，由此而来的一个治疗思路就是联合使用BRAF抑制剂和EGFR单抗。 SWOG S1406（ASCO 2017 #3505）就是借用此理念的一项临床研究。99例BRAF V600E突变但RAS野生型的mCRC患者，接受过至少一线治疗失败（不含EGFR单抗）后，随机接受伊立替康/西妥昔单抗加或不加BRAF抑制剂维罗非尼（vemurafenib），结果显示主要终点无进展生存（PFS）从2.0个月显著延长至4.4个月（HR 0.42，P＜0.001），次要终点客观有效率（ORR）也显著改善（从4%提高到16%，P＝0.001）。 SWOG S1406研究是精准医疗的一个典范，为BRAF突变mCRC这一特殊群体确立了未来有效的治疗模式，也为其他领域的治疗开辟了新的思路（比如KRAS突变/MSS患者联合PD-L1单抗和MEK抑制剂的治疗，后者可以让MSS患者提高免疫原性，从而变为对免疫治疗敏感） 4 启用AJCC TNM第八版分期系统 与第七版分期系统相比，第八版分期系统的唯一改变是将伴有腹膜播散转移的情况单独列为M1c，相应分期为Ⅳc。因此，第八版分期中，结直肠癌Ⅱ~Ⅳ期疾病均各有3个亚组a、b、c。 5 新增“影像检查的原则”章节 2018版指南将所有关于影像检查的表述、条目、脚注统一集中在一起，成立新的章节“影像检查的原则”，代码为COL-A。按“初始诊断检查/分期”、“疗效评估”和“随访监测”三个部分进行说明，对临床实践中不同影像方法的选择更有指导性。 作者 | 陈功（中山大学肿瘤防治中心） 编辑 | 豆豆（中国医学论坛报） 点击 |
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