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赵玉英老师，在群一讲座，语音及PPT人工由杜明艳老师转换成MP3格式后发到转播群，再由17名转播老师负责分发到各群，完成现场直播的全程。最后再将语音翻译成文字。公众号再发出。
幕后老师做了大量的工作， 李神经群向您致敬！
字幕组： 李建云，叶指南，赵秉清， 杨成念，孙慧娟，熊丽娜，马世江。 
🍁:各位同道大家晚上好，我是齐鲁医院神经内科赵玉英，很荣幸有机会和大家在这里以这种方式一起学习交流，因为是周四，大家累了一天，我就长话短说，和大家分享一个小题目，不对之处请大家指正。
今天我和大家探讨内容高半胱氨酸之殇，殇是指灾难中事件，同型半胱氨酸在有些医院是常规检查，但有些医院认为无意义，以前有，但现在取消或根本没有，讲几个故事看同型半胱氨酸检测重要性。
🍁:第一个故事，21岁，女大学生，因为记忆力下降1年半，纳差、恶心呕吐11个月加重伴精神异常20天来院。
1年半前记忆力下降、注意力不加重、学习成绩下降、恶心呕吐，当地医院查体发现尿蛋白2 ，轻度贫血，考虑肾小球肾炎，住院泌尿内科，1年前反复泌尿内科治疗，曾查血半胱氨酸120mmol/l，高，未注意， 10个月前出现精神差，性格改变，住肾脏内科，做肾活检。肾活检结果很意外，提示局灶性、节段性肾小球硬化，符合高血压肾病损害，未引起大夫注意，因为这个孩子本来无高血压，20天前出现尿频，再次住院泌尿内科，随后出现大小便失禁，反应迟钝，精神异常，出现幻觉，精神科会诊，考虑精神病状态，因为他家庭环境比较复杂，可能是这种情况，他们请神经内科会诊。患者母亲显得非常焦虑，提出转神经内科。当时我第一眼看到这个孩子躺在床上，缄默无语状态，查体这个孩子双侧Babinski征阳性还有踝阵挛，一定是神经系统有问题，这时责任护士说这一家特殊，她的弟弟也有类似家族史，说肾功不好，蛋白尿，也多次住院，考虑是遗传代谢性疾病，转到我们病房，做头MRI及MRA及脊髓MRI，大家看到19岁孩子弥漫性皮层、白质萎缩，侧脑室颞角特别大，脑沟深，脑血管还可以，胸髓弥漫性萎缩，肌电图提示神经源性损害，以脱髓鞘为主，符合长度依赖性。
🍁:我们可以看到这个孩子核磁共振，弥漫性脑萎缩，脑沟很深，侧脑室颞角特别大，脑血管没多大问题，脊髓全长MRI胸髓萎缩明显，肌电图提示神经源性损害，以脱髓鞘为主，符合长度依赖性，符合代谢性神经病的特点。
那我们看看他的这个肾活检的病理，他是一个局灶性节段性的肾小球硬化伴有间质的小动脉硬化，这是马松染色，这是HE染色 然后它有一个增生性的动脉内膜炎，他报了一个符合高血压病性的这种肾脏的损害，那么这个孩子没有高血压病，他为什么会出现高血压病性的肾脏损害呢？
我们一会可以在讲解高同型半胱氨酸血症的时候会提到。
🍁:现觉得全身乏力、性格改变。这种孤僻、执拗，然后就休学了，都认为，和这种肾病综合征有关系。
就是两年前，他这个孩子，他弟弟就和家人生气以后就出现拒食，然后不言不语，脾气暴躁，就到了我们的那个精神卫生中心，诊断了一个精神运动性的抑郁状态。后来又转到我院。当时查体，就是发现当时查常规化验检查就发现同型半胱氨酸是96.9umol/L，但是没有引起注意，这很遗憾。因为当时我们神经内科住了院以后都会给“三素”就是“维生素”，“激素”，“抗生素”。那这个患者给予维生素治疗以后后症状缓解，又反复的在我们的泌尿内科多次住院。
🍁:就是两年前，他这个孩子，他弟弟就和家人生气以后就出现拒食，然后不言不语，脾气暴躁，就到了我们的那个精神卫生中心，诊断了一个精神运动性的抑郁状态。后来又转到了就是我们医院的这个神经内科治疗。当时查体，就是发现当时查常规化验检查就发现同型半胱氨酸是96.9umol/L，但是没有引起主管医生的注意，这很遗憾。因为当时我们神经内科住了院以后都会给“三素”就是“维生素”，“激素”，“抗生素”。那这个患者给予维生素治疗以后后症状缓解，又反复的在我们的泌尿内科多次住院。
那我们看一下看这个病人的定位诊断。它有肾脏的损害，有这种微血管的病变，然后有小细胞贫血，所以造血系统也会受影响，然后呢还有中枢神经系统的问题，包括脑病脑萎缩，脊髓萎缩都证明了中枢神经系统的损伤，周围神经系统也有问题，另外骨骼系统，脊柱侧弯，这种情况多系统受累，这是肯定的
🍁:那我们再看看定性诊断，我们用“午夜原则”吧 。那这个孩子呢 青少年起病，有兄妹共患病而且是多系统受累，慢性起病，这个病程呢，是波动的，时好时坏而且有脊柱侧弯，还有高同型半胱氨酸血症，两个人都有高同型半胱氨酸血症，我们诊断的方向，就锁定到遗传代谢病上面。这张图呢就是我们送检的尿有机酸分析。这里显示了我们说的是一个甲基丙二酸血症，或者说甲基丙二酸尿症。
这个图是一个串联质谱，血的氨基酸和酯酰肉碱分析的结果，我们比较关心的是什么，就是个C3和C2的比值，它是明显增高的，大家可能对这个甲基丙二酸血症，如果是比较陌生的话，可以从丁香园上看我的一个讲座，也就是说这个C3比C2的比值，是这个甲基丙二酸血症恢复程度的一个标志性的一个东西。如果是这个比值恢复到正常了就是说明你这个控制的比较好。那我们后来那就做了他的这个cblC基因，也就是MMACHC这个基因检测，显示的是一个复合杂合突变。
那这个病人最终的诊断呢就是一个晚发型的甲基丙二酸血症伴高同型半胱氨酸血症的cblC型，即cblC缺陷症。其实我们前几天我们开的这个疑难罕见病培训班很不错的。所有的新生儿都会做一个这种血尿的的筛查。就是在山东地区，这种高同型半胱氨酸cblC缺陷的这种比例相当的高，可能会达到五千分之一的比例。那只诊断。
🍁:那诊断这个病并不是遥不可及，多么高大上。高同型半胱氨酸，其实就是他重要的一个biomarker.如果是在一些人群里面，就是健康，不管是健康人群还是我们的就是说一些不明原因的脑病脊髓病，还有我们的周围神经病的病人。你看到了这个高同型半胱氨酸的升高一定要想到这种病的可能性。那个在这个病里面的还有一个特点，如果胎儿，如果是一个甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症的话他母体血的同型半胱氨酸也会升高的。也就是说在孕期查这个同型半胱氨酸也是非常有意义的。 第二个病例 也就是第二个故事 。这个孩子是个19岁的大学生。他是因为结核性胸膜炎，在当地医院，异烟肼，利福平，吡嗪酰胺，链霉素这种几联的这种治疗，治疗一个月之后，出现头痛，头晕，大家可以看这个图左侧的丘脑肿胀非常明显 ，就是和气球一样，我们叫“气球征”！SWI上可以看到右侧的丘脑也有受累及那么这个病人，是一个大脑内静脉的血栓形成。当时到就诊的时候，这个同型半是114umol/L,也是非常高的。那我们看
🍁:看这个故事，这是一个四十岁的，一个中学老师，因为双下肢麻木乏力伴踩棉花感两个月来诊的。当时的时候呢就没有一些高危因素，没有糖尿病没有高血压，肯定不抽烟不喝酒，全血细胞是减少的，当时入院查体，入院的常规化验显示，同型半胱氨酸是101.3umol/L，这是一个，大家可以看到这个MRA上面这个大脑中动脉，M1段基本上就闭掉了，脊髓还可以。
🍁:那么什么是高同型半胱氨酸血症呢？根据血浆中总的同型半胱氨酸的水平，正常人为5-15umol/L，高同型半胱氨酸血症：轻度：16-30 umol/L，中度：30-100umol/L，高度>100 umol/L。如果病人同型半胱氨酸水平略高，考虑有同型半胱氨酸代谢问题，可以行蛋氨酸（Met）负荷后血浆总同型半胱氨酸试验，这个试验可以了解一下（红字标注）。
🍁:我们要知其然，才能知其所以然。高同型半胱氨酸血症是如何产生的呢？需要看一下这个Hcy的代谢途径—蛋氨酸循环。只有了解了这个图，才能有的放矢地做一些事情。同型半胱氨酸向右侧代谢形成蛋氨酸，这个过程中需要蛋氨酸合成酶及叶酸循环，其中叶酸循环提供甲基。蛋氨酸合成酶的辅酶是甲钴胺，甲钴胺在往下的过程中需要蛋氨酸合成酶还原酶，酶和辅酶是我们代谢过程中所必须的。同型半胱氨酸向左代谢形成胱硫醚，在这个过程中需要胱硫醚合成酶（CBS）。在整个蛋氨酸循环过程中需要叶酸循环参与，才能有效运作起来。叶酸循环中关键的酶是亚甲基四氢叶酸还原酶。下面还有胆碱合成甜菜碱，甜菜碱形成二甲基甘氨酸。图中红色的如VitB6、甲钴胺、叶酸、VitB12、甜菜碱都是关键的辅酶，甲钴胺是蛋氨酸合成酶的辅酶，叶酸是叶酸循环的必须底物，VitB12是亚甲基四氢叶酸还原酶的辅酶，VitB6是胱硫醚合成酶的辅酶，甜菜碱是循环中的底物，这些辅酶起到了推波助澜的作用。在这里最重要的是VitB6、甲钴胺、叶酸。根据这些，我们可以想象如果VitB6缺乏、甲钴胺缺乏、叶酸缺乏，这个循环就会不顺畅，使同型半胱氨酸在体内蓄积，产生高同型半胱氨酸血症。
🍁:上面这个图列出了遗传缺陷所致高同型半胱氨酸血症相关基因，如CBS型、MTHFR型，可以行基因检测明确。
🍁:临床中最多的是继发性高同型半胱氨酸血症。它有以下几个原因，首当其中的是营养因素，参与Hcy代谢的辅酶VitB6、叶酸、VitB12的缺乏，可以引起继发性同型半胱氨酸血症。如营养不良、酗酒、素食、妊娠、代谢缺陷都可以出现同型半胱氨酸血症；而我们更应引起注意的是药物的相互作用。
在神经科我们经常用到如卡马西平、苯妥英钠等抗癫痫药物，还有左旋多巴、消胆胺、降胆宁、氨甲喋呤、茶碱、异烟肼等。前面有个例子是用异烟肼引起同型半胱氨酸血症。临床中我们应用氨甲喋呤时补充叶酸就是这个道理；某些系统性疾病如肾衰、甲减、肿瘤、器官移植时，还有吸烟、长期喝咖啡、严格素食、口服避孕药等都可以引起同型半胱氨酸血症。
那我们人体中和这个高同型半胱氨酸相关的疾病有那些呢，第一个首当其冲的就是我们心脑血管疾病，高凝状态和栓死，栓塞性事件，我们现在病房里的就住着两个可怜的女孩，然后一个人就是我们提到的高同型半胱氨酸血症并发上矢状窦血栓，另一个是高龄产妇生完二胎就出现精神异常。
出现精神异常后他们家里就把她送到精神病中心去了，住了2个月时间没有明显好转，后来出现肺动脉栓塞、下肢静脉栓塞，家人转诊到我院急诊，急诊大夫发现神经系统阳性体征，双侧巴氏征阳性，考虑木僵状态，肢体张力非常高，收入了神经内科病房。
当时我查房发现这个病人，首先看到这个病人是个高弓足，双侧巴氏征阳性，急诊MRI是个弥漫性的脑萎缩，再一问，这个产妇2004年就出现过精神异常，左侧肢体无力，后来一直就癫痫，再一问，父母诉长期有小细胞贫血，从小不喜欢吃肉，我们就基本锁定 cbLC这个上面。
然后就留取了血尿代谢病的筛查，开始服用钴胺素、维生素B6、叶酸、左旋肉碱，类似鸡尾酒疗法，第二天结果出来的结果显示同型半胱氨酸164umol/L，昨天的尿同型半胱氨酸结果也出来了，证实了我们的猜测。
第二个呢就是骨质疏松，还是糖尿病、痴呆、AD的高危因素，另外血同型半胱氨酸非常高的时候，不容易怀孕，也是不孕不育，或者容易产生孕产期并发症，同型半胱氨酸在孕产妇，待孕的妇女里面去检测是非常有意义的。
🍁:发现了同型半胱氨酸，我们怎么降低呢，我们看这张图，三个小黄人代表叶酸（维生素B9），B6，B12，三兄弟在降低同型时起到相辅相成，必不可少的作用，称为3B。无论原发还是继发性高同型半胱氨酸都是要补充的，5B是什么呢，对于钴胺素细胞内代谢障碍引起的HHcy，必须要同时补充甜菜碱（Betaine），还有维生素B2，这就是另外两个B，故统称为5B。
终身使用并不就是指口服，钴胺素必须要胃肠外补充，肌注或这静脉注射，B6、叶酸、B2可以口服。关于钴胺素哪个药物怎么选择如果大家感兴趣可以在丁香园上找一找相关的视频，这里就不细讲。
下面呢我们一块复习一下，既然说倒这三个兄弟维生素B9，B6，B12，看看他们是怎么代谢的，或者他们的名字怎么来的，在那些东西里含有。
🍁:维生素B6也叫吡哆素，它是广泛存在于各种食物，尤其是鱼类、肉类、糙米及坚果中，但是素菜、水果含量很低，和钴胺素一样大部分都含在动物饮食中，还有坚果里面较多。
人体除了从食物中摄取维生素B6之外体内的肠道细菌也可以合成一部分维生素B6它的化学结构可以从右上角可以看到它主要是吡哆醇，吡哆醇是最重要的成份但是它的辅酶形式是吡哆醛和吡哆胺，也就是说吡哆醇必须转化为吡哆醛和吡哆胺才能发挥它的辅酶作用，但是吡哆醛和吡哆胺又是多种重要酶的辅酶比如胱硫酶的辅酶。需要主要的是一部分药物会拮抗维生素B6 其中就包括酒精，大量饮酒的病人就会会出现高同型半胱氨酸血症这就和维生素B6的缺乏有关系，抗结核药物异烟肼，治疗哮喘的药物茶碱也能拮抗维生素B6因此在服用上述药物的同时补充维生素B6。
🍁:下一个就是叶酸了，叶酸也是水溶性的B 组维生素，它是新鲜绿叶蔬菜中含有的肝脏肾脏酵母和蘑菇中也含有比较多的叶酸，但是容易受到食物烹煮、腌制或储存过久都可以遭到被破坏，特别是经常吃加水煮很烂的食物就很容易造成叶酸的缺乏。叶酸在体内是以四氢叶酸的形式起作用的，四氢叶酸是一碳单位转移酶系的重要辅酶，在体内参与嘌呤核酸嘧啶核酸和蛋氨酸的合成和转化的重要物质。但是需要注意的是一些药物也会拮抗叶酸的，其中包括免疫抑制剂具体如上图，在服用上述药物的时候注意要补充叶酸。
🍁:我们在说一个最后一个就是钴胺素钴胺素就是维生素B12，这个也是今天重点讲的，大家可以看到这个维生素B12钴磷环，钴胺素是体内唯一一个含有金属原子的维生素，它上面是一个环下面是一个二甲基苯丙咪唑的一个亚基具体如上图示意。维生素B12在体内起作用必须转化成甲钴胺和腺苷钴胺才可以起到作用，也就是它的辅酶形式是甲钴胺和腺苷钴胺，这几个钴胺素有什么不同的呢？大家有兴趣可以看看其他讲座，那么说羟钴胺半衰期很长比如说肌注普通的B12可能需要一天一次那么羟钴胺可能两天或隔天一次或者是一周一次就可以了。维生素B12也是在动物食品中含量高具体如上图植物食品中那就是大豆，我经常说和尚吃素为什么不缺乏维生素B12 因为他们会吃豆腐，他们会把豆腐制作成各种素食比如说素鸡素鱼之类的所以他们不缺乏维生素B12缺乏，另外就是在动物食品中注意羊奶维生素B12含量比较少所以用羊奶为辅食得儿童注意补充维生素B12。我们说维生素B12同样也会受到药物的影响具体上图表明，笑气中毒引起的影像学改变类似脊髓亚急性联合变性。
🍁:上图是关于钴胺素细胞内代谢相关酶和蛋白的关系，大家了解一下，蓝色方格辅酶或蛋白出问题了就会导致甲基丙氨酸血症，红色方格里的蛋白或辅酶出问题就会导致高同型半胱氨酸血症，绿色椭圆里的辅助因子或酶出问题就会导致单纯的甲基丙氨酸血症
🍁:而在这所有的环路里面，大家可以看到有这么多因子的参与。其中在钴胺素从三价钴变成二价钴里起着最决定性作用的是cblc，也就是MMACHC基因编码的蛋白，是我们国人最常见的基因缺陷。
我给大家看这个图的目的就是，大家碰到这种病人的时候，可能就光送一个cblc，可能没有查到明显的突变，但这并不能排除是一个钴胺素代谢缺陷，还有这么多的代谢缺陷。也是个经验教训吧，有些人做了MMACHC之后没有看到明显的突变，然后又让他们回来去做钴胺素代谢相关的二代测序吧，他们就不回来了。那我们只能自己花钱。有时候我现在觉得最好让病人做个全面的二代测序。也就是与钴胺素相关的甲基丙二酰血症等。
我们以后也算是一个教训吧，如果碰到这种甲基丙二酰血症伴高同型半胱氨酸或者是单纯的高同型半胱氨酸血症的时候，最好送一个二代测序。
就是做一个MMACHC是800元，做一个二代测序就是2800。那么现在就让这一类的病人直接做一个二代测序，就可能会发现cblx，cblf，cblg，cnlb这种缺陷。
那继发性的钴胺素代谢障碍多见于什么情况呢？如胃肠道的手术或禁食，慢性胃肠道，肝胆疾病，还有长期严格的素食，酗酒。另外，对钴胺素的需求增加，如妊娠。我们现在有好几例这种cblc缺陷的都是在妊娠，产褥期发病的。就是因为这个时候对钴胺素的需求增加了，它的代谢缺陷就凸显出来了。另外药物如抑酸剂，二甲双胍和笑气的滥用，还有内因子的缺乏和内因子抗体的阳性，内因子受体的缺乏和先天性的结合钴啉缺乏都可以导致继发性的钴胺素代谢障碍。寄生虫里有一个阔节裂头绦虫，可以在肠道内竞争维生素B12。
🍁:那我们刚才提到了在遗传性的钴胺素代谢里面，cblc缺陷是最常见的。那我们就挑出来看一看cnlc缺陷的主要临床表现。它具有高度的异质性，往往是以神经系统症状为首发或主要的症状。造血系统可以有低色素大细胞贫血，血小板减少，粒细胞减少或全血细胞减少。也可以有凝血的障碍伴发血栓栓塞性疾病。
第二个是神经系统。它的神经系统表现更是异质性非常高。比如说脑病，周围神经病，我们有很多病人都在精神病院住过的。还有这个周围神经病，亚急性联合变性，痉挛性截瘫，小脑性共济失调，锥体外系的这种表现，肢体的僵硬震颤都有。
有大小便失禁，还有性功能减退，精神发育迟滞，还有智力差。神经精神方面还有痴呆，抑郁，烦躁，谵妄还有精神错乱。其他脏器：可能我们有四五个病人有蛋白尿和肾功能损害为首发表现的。肾功能衰竭，肝脏肿大。有扩张型心肌病，脊柱侧弯，高腭弓，高足弓，小头畸形，黄斑变性和视力减退。那我们建议疑诊亚急性联合变性和痉挛性截瘫的病人应常规筛查甲基丙二酰血症和同型半胱氨酸。
🍁:为什么要特别强调cblc呢？或者说晚发型的甲基丙二酰血症伴高同型半胱氨酸血症呢？就是因为这个病可防可治，而且是可以达到无病健康生存的。只要早起发现了，新生儿筛查发现了就可以给B12，叶酸，维生素B6这些，始终把他的同型半胱氨酸，碳酸和？的比值控制在一个正常范围。就不会引起这种代谢缺陷，不会引起神经系统的问题，也不会引起造血系统的问题。可以达到无病健康生存，这是我们奋斗的目标。 :
🍁:每一个图都有一个非常伤心的故事，虽然伤心，但他们的预后还都是不错的。这一个图你看小脑弥漫性的细胞毒性脑水肿，基底节的损伤，这里的弥漫性皮层的损伤，很像一个MELAS。右边这个脊髓长节段的脊髓炎，这个弥漫性脑萎缩，这个类似于脑积水的情况是一个六岁的孩子。这一个就是胸髓的萎缩。每一个就是神经系统表现的高度异质性的。但是你一定要找到一些细枝末节的东西，看看他有没有骨骼发育的异常，有没有脊柱侧弯，高足弓，有没有高同型半胱氨酸，高乳酸。这些都是来说明他可能是一种遗传代谢病的一些线索。
那我们今天讲了这么多，耽误大家这么多时间，就是说同型半胱氨酸其实应该是作为健康人，孕产妇，还有心脑肾，脑血管病患者查体的必备的一个项目，因为他是可防可控的。那一定要注意区分是原发还是继发的高同型半胱氨酸血症。找寻继发的原因并纠正。当临床上遇到不明原因的脑病，脊髓病还有周围神经病伴高同型半胱氨酸血症的时候一定要高度警惕遗传代谢病的可能，尤其是cblb缺陷。那原发或遗传因素导致的高同型半胱氨酸血症呢一定要追究其分子病理学基础，这一类患者一定要终生服药钴胺素这类药物。当你发现这个病人可能是cblc的时候，他家里如有兄弟姐妹，一定让他的兄弟姐妹查一个血，尿的有机酸。不要以为常隐遗传的几率就低，其实不是这样的。我们最近发现了几个家系，如果兄妹三个，可能有两个患者，有两个可能两个都是患者。遗传的几率并不都是四分之一，每一个精子和卵子结合的时候，每一次受孕可能是四分之一，但是单纯到了每一个孩子就不是了。这种情况就是同胞兄妹，只要有一个患病了，另一个一定要筛查。
🍁:我在这里啰啰嗦嗦说了那么多东西，这是我第一次在微信上进行这种讲座，操作非常不熟练，也耽误了大家的时间。这是在我家今天早晨拍的照片，前面绿色的操场是我儿子的学校，左边黄色的高层是我的家，能够在我家里向全国的同道一块学习探讨这些东西，感到非常荣幸。有不到的地方，希望大家指正，谢谢。
编辑：伊万
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