【1】Nature：重大突破！揭示FGFR3-TACC3基因融合导致癌症产生机制doi：10.1038/nature25171 在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学医学中心（CUMC）的研究人员发现两个相邻基因的融合能够导致线粒体过度运转和增加细胞疯狂生长所需的燃料数量，从而导致癌症产生。他们也发现在人癌细胞和一种脑癌类型的小鼠模型中，靶向这个新鉴定出的癌症通路的药物能够阻止肿瘤生长。相关研究结果于2018年1月3日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A metabolic function of FGFR3-TACC3 gene fusions in cancer”。 胶质母细胞瘤是最为常见的和侵袭性的原发性脑癌。在2012年发表在Science期刊上的一项研究（Science， doi：10.1126/science.1220834）中，这个CUMC研究小组已发现一些胶质母细胞瘤病例是由两个基因FGFR3和TACC3融合在一起导致的。在当时，人们曾认为这种基因融合仅限于一部分脑瘤，在美国每年影响大约300名患者。 然而从那时起，其他的研究人员已观察到这种相同的基因融合存在于一部分肺癌、食管癌、乳腺癌、头颈癌、宫颈癌和膀胱癌中，总体上影响着成千上万的癌症患者。论文共同通信作者、CUMC癌症遗传学研究所神经病学教授、病理学与细胞生物学教授Antonio Iavarone博士说，“这可能是人类癌症中唯一最为常见的基因融合。我们想要确定FGFR3-TACC3融合如何诱导和维持癌症，这样我们就可能鉴定出药物治疗的新靶标。” 【2】Nature：揭示饮酒如何导致DNA损伤和增加的癌症风险doi：10.1038/nature25154 在一项新的研究中，来自英国剑桥大学MRC分子生物学实验室和韦尔科姆基金会桑格研究所的研究人员证实了酒精如何导致干细胞中的DNA遭受损伤，这有助解释为何饮酒会增加癌症风险。相关研究结果于2018年1月3日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Alcohol and endogenous aldehydes damage chromosomes and mutate stem cells”。 在此之前，很多探究酒精导致癌症的确切机制的研究都是在细胞培养物中开展的。但是在这项新的研究中，这些研究人员以小鼠为实验对象证实了酒精暴露（alcohol exposure）如何导致永久性的遗传损伤。 这些研究人员给小鼠喂食稀释的酒精（化学上被称为乙醇）。他们随后通过开展染色体分析和DNA测序来研究乙醛（当身体加工酒精时产生的一种有害的化学物）导致的遗传损伤。 他们发现乙醛能够让造血干细胞中的DNA遭受断裂和损伤，这会导致这些细胞发生染色体重排，从而永久性地改变它们的DNA序列。 【3】Nature：重磅！科学家有望开发出有效鉴别肿瘤治疗靶点的新方法DOI：10.1038/nature25169 室管膜瘤(Ependymoma)是一种对化疗产生耐受性的脑部肿瘤，随着基因组测序能够为研究者治疗很多癌症提供分子靶点及个体化癌症疗法的选择，然而目前并没有能有效治疗室管膜瘤的靶点，近日，来自贝勒医学院和德州儿童医院的研究人员通过研究开发出了一种新型“框架结构”（framework），其能够帮助研究者发现缺失已知遗传驱动因素的室管膜瘤和其它癌症治疗的新型靶点，相关研究刊登于国际杂志Nature上。 研究者Mack表示，室管膜瘤第三种最常见的儿童癌症类型，目前并没有可用的靶向性疗法，尽管患者进行手术和放疗，但这种恶性肿瘤依然会“卷土重来”，传统的基因组测序技术表明，这种肿瘤似乎相对“安静”，也就意味着癌细胞中DNA的突变很少，然而研究人员却发现了室管膜瘤细胞中DNA的折叠和包装方式存在一定改变，同时也阐明了癌细胞中基因的调节方式。 随后研究人员开发出了一种更为深入的方法来寻找在肿瘤形成过程中扮演重要角色的活性转录基因（而并非单纯地识别一种突变），而肿瘤细胞所发生的组蛋白乙酰化作用（一种表观遗传学过程）能够帮助开启/关闭基因的表达，从而调节DNA的作用方式，研究人员在室管膜瘤中评估了指示该过程的标志物，同时发现了在肿瘤发生过程中具有高度活性的基因。 【4】Nature：重磅！中国科学家成功解析胰高血糖素受体结构 有望开发出2型糖尿病新型疗法doi：10.1038/nature25153 B类G蛋白偶联受体（GPCRs）在机体激素稳态中发挥着重要作用，同时其也是多种类型疾病的重要治疗靶点，比如2型糖尿病等代谢性疾病，这些受体包括胞外结构域（ECD）和跨膜结构域（TMD），这两个区域都需要与其同源多肽配体相互作用来调节下游信号转导，由于目前研究人员很难制备出高质量的蛋白质，因此对于科学家们而言，确定B类GPCRs的全长结构目前仍然是一大挑战，同时这也限制了研究人员对受体作用分子机制的理解。 通过内源性配体胰高血糖素激活人类胰高血糖素受体（GCGR）就能够诱发机体在禁食期间从肝脏中释放葡萄糖，这或许就能作为2型糖尿病的潜在治疗靶点；去年来自中国科学院上海药物研究所的研究人员通过研究确定了结合到负变构调制器NNC0640及抑制性抗体mAb1上的GCGR的全长晶体结构，从而首次在高分辨率条件下揭示了B类G蛋白偶联受体的全长清晰图像。 近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自上海药物研究所的研究人员通过研究确定了GCGR连同胰高血糖素类似物及部分激动剂NNC1702的晶体结构，该晶体结构首次展示了B类G蛋白偶联受体在高分辨率下结合其肽类配体的分子细节，同时研究者还意外地发现了控制受体激活的结构复杂特性，从而也扩展了对B类G蛋白偶联受体信号转导过程的理解。 【5】Nature：HIV研究重大进展！揭示乌白眉猴遭受SIV感染却不产生AIDS之谜doi：10.1038/nature25140 和平共处，而不是战争：这就是在西非发现的一种被称作乌白眉猴（sooty mangabey）的猴类物种处理猿猴免疫缺损病毒（simian immunodeficiency virus， SIV，与HIV存在着密切的同缘关系）感染并避免产生类似获得性免疫缺陷综合征（AIDS，俗称艾滋病）的疾病的方式。相关研究结果发表在2018年1月4日的Nature期刊上，论文标题为“Sooty mangabey genome sequence provides insight into AIDS resistance in a natural SIV host”。 为了了解乌白眉猴如何实现这一重要的健康壮举，在美国埃默里大学耶基斯国家灵长类动物研究中心微生物学与免疫学主任Guido Silvestri博士的领导下，研究人员对乌白眉猴的基因组进行了测序。通过与人类和其他非人灵长类动物的基因组进行比较，他们发现了可能对人类HIV感染者有用的线索。通过研究SIV和它的天然宿主如何在不产生AIDS的情形下共存可能改善对HIV感染者的长期治疗，降低HIV的母婴传播，并且指导HIV疫苗开发。 Silvestri说，这是首次用于鉴定和验证可能调节着一种重要的疾病过程的基因的物种间基因组分析。 Silvestri说，“我们利用了数千年来发生的进化过程，揭示了感染上SIV但不产生AIDS是有可能发生的。” 【6】Nature：新思路！科学家通过阻断关键营养物质的获取成功抑制癌细胞生长！doi：10.1038/nature25170 近日，一篇发表在国际杂志Nature上的研究报告中，来自索尔克研究所的研究人员通过阻断细胞对特定营养物质的摄取成功抑制了癌细胞的生长，文章中研究者所采用的方法基于健康细胞能够利用24小时的周期循环来调节营养物质的产生，他们对小鼠机体中的胶质母细胞瘤进行了相关研究，当阻断细胞所能获取的资源时，癌细胞就会被饿死，而正常细胞则并不会受到影响。 所有生命体中存在的生物钟周期能够帮助控制细胞产生并且利用营养物质，此前科学家们发现，名为REV-ERBα和REV-ERBβ的蛋白主要负责开启和关闭细胞合成脂质以及自噬的能力。在健康细胞中，当REV-ERB水平极低时脂质的合成和自噬的发生会持续大约12个小时，而在其余时间里，高水平的REV-ERB蛋白则会阻断上述过程，以便细胞不会合成过多的脂质以及对营养物质进行过度循环，过去研究人员开发出了能激活REV-ERBs表达的化合物，从而阻止脂质合成来治疗特定代谢性疾病。 这项研究中，研究人员Panda及其同事想通过研究确定是否激活REV-ERBs就能减缓癌症生长，癌细胞会更多地依赖于脂质合成和自噬过程来进行生长。Panda说道，我们总在思考很多方法来阻断癌细胞分裂，但一旦癌细胞发生分裂，在其分裂之前必然会生长，而且癌细胞为了生长就需要所有通常情况下供不应求的原材料，因此癌细胞就会利用特殊的策略来逃脱日常生物钟的限制。 【7】Nature：重磅！仅利用抗PD-1疗法就能有效治疗罕见类型的黑色素瘤doi：10.1038/nature25187 促纤维增生性黑色素瘤（Desmoplastic Melanoma）是日光照射地区人群中最常见的一种罕见的亚型黑色素瘤，这类黑色素瘤通常很难治疗，因为肿瘤会对化疗产生耐受性，而且其还缺少一些常见的可靶向作用的突变，而这类突变在其它类型的黑色素瘤中比较常见。近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自莫非特癌症研究中心（Moffitt Cancer Center）的研究人员通过研究发现，促纤维增生性黑色素瘤患者或许会对免疫激活的抗PD-1/PD-L1疗法表现更为敏感。 重新激活患者自身免疫系统来靶向作用癌细胞的药物通常会快速变革癌症疗法，派姆单抗和纳武单抗就被批准用来治疗黑色素瘤，而其它治疗性药物正在开发之中，这些药物能够阻断蛋白PD-1和PD-L1之间的相互作用，在癌症发生期间，PD-1和PD-L1能够抑制免疫系统的功能，并且促进肿瘤细胞逃离机体免疫系统的检测，进而继续快速生长；通过阻断这种相互作用，激活免疫系统的药物或许就能再度刺激免疫系统来检测并且破坏癌细胞。 此前研究人员认为，促纤维增生性黑色素瘤的组织架构或能降低免疫细胞浸润到肿瘤区域的能力，并且限制免疫激活药物的作用效果；然而基于一些正面性的研究结果报道，研究者Zeynep Eroglu等人就假设，促纤维增生性黑色素瘤患者会不会比之前认为的对抗PD-1/PD-L1疗法变得反应性更强呢？ 【8】Nature：号外！人免疫系统可能会破坏一些CRISPR基因疗法新闻阅读：How the immune system could stymie some CRISPR gene therapies doi：10.1101/243345 根据2018年1月5日发布的一项新的研究，人体自身的免疫系统可能阻止一些基于流行的基因组编辑工具CRISPR-Cas9开发基因疗法的努力。 CRISPR-Cas9有朝一日可能用于人体中校正致病性突变的希望是巨大的。但是，这项发表在预印本服务器bioRxiv上但迄今为止尚未得到同行评审的新研究针对这种方法是否会取得成功提出了质疑。 Nature期刊探究了这些发现对这种流行的基因组编辑系统以及对希望利用它治疗遗传疾病的学者和公司意味着什么。 CRISPR-Cas9如何工作？ CRISPR-Cas9是一种广泛存在于微生物中的原始免疫系统。该系统依赖于一种被称作Cas9的酶，这种酶切割由特定RNA链（即向导RNA）的序列确定的位点。研究人员能够改变这种“向导RNA”的序列，将Cas9引导到特定的DNA片段上，从而提高这种系统可能被用来校正某些导致疾病的基因突变的可能性。 但是Cas9等外源蛋白也能够引发持久的免疫反应。而分子生物学家最为珍视的两种Cas9酶版本来源于人体内常见的细菌，这会增加一些人已对对这些蛋白产生免疫反应的几率。 【9】Nature：重大突破！揭示染色体不稳定性导致癌症转移机制doi：10.1038/nature25432 癌症转移如何发生一直是癌症生物学的关键奥秘之一。在一项新的研究中，来自美国威尔康乃尔医学院和纪念斯隆-凯特林癌症中心的研究人员指出肿瘤细胞中的DNA长期泄漏能够触发癌症转移，即来自原发性肿瘤的细胞经迁移后在身体较远的部位中形成肿瘤。相关研究结果于2018年1月17日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response”。 这些发现似乎部分上解决了这个谜团。这些研究人员追踪了由染色体不稳定性导致的一连串复杂的事件。染色体不稳定性是癌细胞的一种广泛存在的特征，即每当癌细胞发生分裂时，DNA被错误地复制，从而导致子细胞具有不相等的DNA含量。通过使用乳腺癌和肺癌模型，他们发现染色体不稳定性导致促进癌症转移的细胞发生变化。 论文第一作者、威尔康乃尔医学院研究员、纪念斯隆-凯特林癌症中心放射肿瘤学系资深住院医师Samuel Bakhoum博士说，“我们证实染色体不稳定性能够导致来自癌细胞核的DNA泄漏，从而导致这些癌细胞中出现一种慢性炎症反应，而且这些癌细胞实际上能够阻止这种炎症反应，使得它们自己能够扩散到远处的器官中。” 【10】Nature：挑战常规！不是α-Klotho蛋白，而是FGF23蛋白才具有抗衰老功能doi：10.1038/nature25451 在一项新的研究中，来自中国温州医科大学、美国纽约大学医学院和德克萨斯大学西南医学中心的研究人员解析出一种被称作α-Klotho的蛋白的分子结构，以及它如何协助传递一种延缓衰老的激素信号。相关研究结果于2018年1月17日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“α-Klotho is a non-enzymatic molecular scaffold for FGF23 hormone signalling”。论文通信作者为温州医科大学生物医药协同创新中心主任李校堃（Xiaokun Li）教授和纽约大学医学院生物化学与分子药理学系教授MoosaMohammadi博士。 这项研究驳斥了一项存在了20年的猜测---以纺织生命之线的希腊女神Klotho的名字命名的α-Klotho蛋白是一种重要的抗衰老激素。相反，这些研究结果将这种功能归因于成纤维细胞生长因子23（FGF23），并且解释了α-Klotho如何协助FGF23介导它的抗衰老作用。 早在1997年的研究就已表明，经过基因操纵缺乏α-Klotho或FGF23小鼠过早地衰老，包括早发性心血管疾病、癌症和认知下降。通过首次研究包括FGF23、它的受体蛋白（FGFR）和α-Klotho在内的一组相关蛋白的结构，当前的这项研究推翻了α-Klotho独自地作为一种长寿因子发挥作用的主流观点。 |
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