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免疫治疗三大预测指标!

 找药宝典 2020-11-17

随着免疫抑制剂治疗进入2.0时代,越来越多的肿瘤患者寄希望于PD-1/PD-L1抑制剂。但是国内的偏后线使用及泛癌群使用的模式导致整体免疫治疗的有效率寥寥。究竟哪些患者可以受益于免疫检查点抑制剂,同时什么样的患者可能对检查点免疫抑制治疗无效,从而避免不必要的毒性。这些问题一直萦绕在患者和医生心中。当然越来越多的研究也在探讨和摸索免疫治疗的预测生物标记物。

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PDL1表达率

T淋巴细胞的PD1和肿瘤细胞的PDL1结合是导致肿瘤细胞逃脱机体免疫清除的恶性开端,因此打断二者的结合成就了目前免疫检查点治疗的理论基础。反言之,该类机制在肿瘤组织中占据的比例越大,我们使用PD1或PDL1单抗药物的临床获益可能性就越大。实际的临床试验也直接证实了PDL1的预测价值(见图1),PDL1也成为唯一获得FDA批准的预测指标。现在国内很多医院都可以检测,病理科医生对肿瘤组织进行免疫组化染色,镜下评估癌巢中PDL1阳性细胞的比例,费用便宜。每一位肿瘤患者都可作为活检后常规检测项目。

图1.非小细胞肺癌中PD-L1表达与ORR的关系

但目前PDL1检测仍然面对很多困境:1.相对而非绝对的预测价值,我们可以看到即使PDL1阴性的患者使用PD1/PDL1单抗也有一定的有效率。这些患者身上是否具有其他免疫治疗的优势特质。2.PDL1的动态变化性,同一患者不同的部位的肿瘤PDL1表达不尽相同。同时患者接受传统治疗也会改变PDL1的表达情况,旧的组织不能代表当前体内情况。3.目前PDL1检测市场较为混乱,检测抗体、评估方法、染色情况参差不齐,很难成为统一的标准

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肿瘤突变负荷(TMB)

随着NGS的发展,从基因层面指导临床治疗成为精准治疗的重要核心理念。免疫治疗也成功寻找到TMB这样一个基因预测指标。机理也很简单:肿瘤基因突变越多,即TMB值越高,突变基因指导合成的异型蛋白就会越多,由此被机体免疫细胞识别的概率自然会增加,也引发了后续的免疫逃逸导致的肿瘤耐药及免疫治疗的潜在可能。下图中各癌种TMB数值与免疫有效率的散点图展现出明确的正相关属性。而相比PDL1,TMB目前通过抽血进行血检就可以完成,可操作性较高,但价格也相对昂贵一些。

图2:27个癌种中肿瘤突变负荷TMB与PD1/PDL1单抗治疗疗效相关性

而目前TMB检测存在的一个现实问题就是如何科学地进行从全基因组到NGS大panel的转化。TMB是指全外显子中排除同义突变外的体系突变的总数量,而WES的庞大检测量无论技术还是费用都无法在临床应用中普及,因而后续延伸出采用大panel取代WES的现象,例如illumina平台FoundationOne包含315基因配对的检测panel就达到很好的一致性而成功取代。目前国内基因的检测公司也逐步在扩大自己的panel检测范围,但是无论数据验证还是划分标准都需要人群积累及最终的试验证实。

图3:FoundationOne panel与WES TMB测算结果的相关性分析

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基于血液指标的LIPI评分系统

LIPI肺癌免疫评分系统最早在2017年的ASCO被提出,扩大人群的试验文章最近在JAMA上也得到了发表,引起了不小的轰动。研究者通过回顾性分析接受免疫治疗肺癌患者前30天内的血液中各指标对免疫总生存时间的潜在预测价值,发现dNLR值>3及LDH值高于正常值是免疫治疗OS的独立预后因素。LDH是在生化肝肾功中常见一个指标,往往能反应机体内的肿瘤负荷及炎症情况。dNLR在这里代表了中性粒的比值,即中性粒细胞数/(白细胞数-中性粒细胞数),是反映机体炎症情况的指标。LIPI评分系统基于这两个指标进行定义划分,分为高、中、低三档,三档定义如下:

高=dNLR<3及LDH<ULN

中= dNLR>3或LDH>ULN

低= dNLR>3及LDH>ULN

最终,他们对441例肺癌患者生存分析显示,不同LIPI评分档的肺癌患者无论总生存期OS还是无进展生存期PFS都展现出明确的阶梯效应,预测价值明显。OS方面,高中低档分别为16.5个月:10个月:4.8个月(P<0.001);PFS方面,三组分别为:6.3个月:3.7个月:2.0个月(P<0.001)。而反向验证即采用LIPI系统去分析接受化疗的肺癌患者则呈现出阴性的结果,也再次证明了基于dNLR和LDH的LIPI评分系统是预测肺癌免疫治疗的良好预测指标,小图奉上。

该评分预测系统的优势在于它的方便性,临床医生通过日常的血液检查即可实现,在临床可操作性很大。但是,我们也不得不正视该文章的有限性:回顾性分析、缺乏统一疗效标准、PDL1的偏倚分析等,因此仍然有待前瞻性多中心的数据验证。另外,是否能复制到其他癌种中也有待更多的研究证实。

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