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目前，在感染性疾病的治疗中，抗生素选择的主要依据是抗生素的抗菌谱、微生物的抗生素敏感试验（最低抑菌浓度，MIC）和药代动力学（抗生素的血药浓度和组织浓度），这无疑是很重要的。但近年来，药效动力学在抗生素领域中的发展，使临床兽医开始注意到抗生素血药浓度变化与抗菌效果及副作用的关系，逐步认识到抗生素药效动力学是影响抗感染治疗成败的关键因素。 了解抗生素的药效动力学，并以此调整临床用药，是合理使用抗生素、提高抗菌疗效、降低毒副作用的重要方向。抗生素的药效动力学、药代动力学和临床用药疗效关系密切。实际上，抗生素的药效动力学与临床疗效关系更为密切。   时间依赖性抗生素 时间依赖性抗生素是指抗生素的杀菌作用主要取决于血药浓度高于抗生素最小抑菌浓度（MIC）的持续时间，即抗生素接触细菌的时间，而与最高血药浓度关系不大。 兽医临床常用的时间依赖性抗生素 主要包括β-内酰胺类（青霉素、阿莫西林、头孢噻呋、头孢头孢喹肟）、四环素类（金霉素、强力霉素等）、大环内酯类（泰乐菌素、替米考星等）、林可胺类（如林可霉素、克林霉素等）、氟苯尼考、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑等。 时间依赖性抗生素参数 重要药物动力学/药效学（PK/PD）参数是t>MIC，其表观的含义是：抗菌药物浓度超过最低抑菌浓度MIC的持续时间。很明显，只有“>MIC”是下标时，t>MIC才是一个完整的PK/PD参数，其基本量的名称与符号是时间（t），法定计量单位名称及符号是：秒（s）、分（min）、时（h）、天（d）。时间依赖性抗菌药物PK/PD参数t>MIC下标涉及MIC，但此MIC并非常规意义上的体外MIC，确切地说应该是靶部位MIC。例如，某抗感染药物体外MIC是1μg/mL，t>MIC的期望值是50%，那么设计某种给药方案后，即使该抗菌药物血药浓度大于1μg/mL的时间在12h以上（即t>MIC>12h），常常也不一定会取得满意疗效。其原因是显而易见的：体外MIC是1μg/mL并不等同于血药浓度的期望值也是1μg/mL；血药浓度是1μg/mL时，靶部位药物的浓度常常是低于该值。由于靶部位药物浓度难于测定，而靶部位药物浓度与血药浓度常有较好的相关性，所以常用血药浓度衡量/表示靶部位药物浓度。 时间依赖性抗生素特点 无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌；抗菌药物的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗菌药物浓度维持在细菌MIC之上有关；当血药浓度达到4倍MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加；只有当t>MIC（最小抑菌浓度）占给药间隔时间的比例超过40~60%以上时，才能达到良好的细菌清除率。在一定的给药间隔期内，t>MIC占给药间隔时间的比例（即抗菌药物血液浓度高于MIC的时间的百分数）因病原菌的不同而有差异。对葡萄球菌，t>MIC达到或超过40%时就可显示最大杀菌效果；而对肺炎球菌或肠道细菌，则需超过60~70%才能显示最大疗效。血药或组织内药物浓度低于最低抑菌浓度时，细菌可迅速重新生长、繁殖。大部分此类药物无明显抗生素后效应（PAE），但第四代头孢（头孢喹肟）具有较长的PAE。 时间依赖性抗生素临床应用 药效动力学特征决定了小剂量均匀分次给药、甚至持续给药是时间依赖性抗生素的最佳给药方法。临床实践中，t>MIC有时也用其占给药时段的百分比来表示，当然，并非需要抗生素血药浓度在24小时内均高于MIC，只要抗生素血药浓度高于MIC的时间超过一定临界值，就能获得可靠的临床疗效。例如，某一类时间依赖性药物t>MIC的期望值是50%，就是期望在一天24h给药时间段中，该类抗菌药物血药浓度大于MIC时间的加和在12小时以上，即给药方案应使t>MIC≥12小时。对于一般感染来说，抗菌药物的血药浓度应该是体外MIC的4~5倍，才能保证靶部位药物浓度达到有效水平。对于较为严重的感染，抗菌药物的血药浓度应该更高，可以是体外MIC的8~16倍。增加给药次数或延长静脉滴注的时间是提高时间依赖性抗菌药物t>MIC的有效方法，但如果认为“该类药物用药方案的目标是尽可能增加药物和细菌的接触时间”，那么应该认识到如此表述的前提是：至少首先考虑和了解基本浓度数据MIC。 氨苄青霉素和阿莫西林是时间依赖性抗生素，而舒巴坦可以延缓阿莫西林的排泄，因而氨苄青霉素或者阿莫西林与丙磺舒合用，可显著延长前者的排泄时间，进而延长有效血药浓度的持续时间，可以减少给药次数。  常见的时间依赖性药物的使用 青霉素类药物及其他头孢菌素类药物的半衰期不到1小时，常规剂量下，24小时给药3次时，其血药浓度>MIC的时间不到50%，因此，每日应用药4~6次。其他第三代头孢菌素对铜绿假单胞菌无PAE作用，经铜绿假单胞菌感染模型证明，给药间隔缩短的给药方法效果较好。为了减少注射次数，将其制成长效制剂，如赛菲欣和易速达注射一针可以维持168小时的有效血药浓度，因此一般疾病给药一次即可。 阿莫西林的半衰期很短，若没有工艺，给药一次只能维持6~8小时的有效血药浓度，t>MIC仅有25~33%，杀菌效果不好，需要每天2次给药。而安力素的独特制剂工艺，可以在一次给药后的有效血药浓度达到12小时以上，t>MIC可达50%，因而一天给药一次即可。 氟苯尼考也是时间依赖性抗生素，无需很高的血药浓度，而且其靶器官内的药物浓度与血药浓度相近，对大部分呼吸道病原菌如胸膜肺炎放线杆菌、副猪嗜血杆菌等的MIC值很低，因此无需很高的给药浓度与血药浓度，只需要有持续的有效血药浓度即可。  浓度依赖性抗生素 浓度依赖性抗生素也称为剂量依赖性抗生素，指抗菌药物的杀菌活性与其药物浓度（或给药剂量）成正比，即药物的抗菌疗效取决于其在组织中的分布浓度。 兽医临床常用的浓度依赖性抗生素 氨基糖苷类（链霉素、新霉素、安普霉素等）、氟喹诺酮类（如恩诺沙星）、甲硝唑等。 浓度依赖性抗生素评价参数 包括Cmax/MIC（氨基糖苷类），即最高血药浓度与MIC的比值；AUC0~24/MIC（氟喹诺酮类），即24小时药物浓度和时间曲线下面积与MIC的比值（即AUIC）。临床上，除了考虑药物的特征外，还需要考虑药物的不良反应特征。 浓度依赖性抗生素特点 对于此类药物可通过提高峰浓度和药物浓度时间曲线下面积（AUC）与最低抑菌浓度比值来提高临床疗效。对于革兰阴性菌需AUC/MIC90大于125，而 Cmax/MIC90大于8~10，其抗菌效果较好，且也有减缓耐药性产生的作用，而与作用时间关系不大；有首次接触效应和较长的抗生素后效应。虽然此类药物在一定范围内可通过提高浓度来提高疗效，但也不应片面提高此类药物的血药浓度，使用的剂量应保证其产生的血药浓度不超过最低毒性浓度。浓度依赖性药物抑菌或杀菌时也是需要一个时间过程，只是在绝大多数情况下此类药物浓度较高，逐步代谢过程已经保证了药物有足够的时间与致病菌接触，发挥抑菌或杀菌作用。 浓度依赖性抗生素的临床应用 氨基糖苷类药物的抗菌活性和PAE呈浓度依赖性，日剂量单次给药可提高峰浓度，又显著降低谷浓度及其在体内的蓄积。大量的动物实验和临床研究表明，这种新方案可提高疗效，且减轻其耳、肾毒性。氨基糖苷类药物和β-内酰胺类联合应用的抗菌活性和PAE均呈协同效应，故两类药联合应用时可考虑适当减少氨基糖苷类药物的日剂量，并单次给药，这样既可发挥两类药物的协同抗菌活性，又可避免对于某些个体差异较大的患者，氨基糖苷类药物日剂量单次给药导致峰浓度过高而产生毒性反应。 氟喹诺酮类药物获得满意临床疗效的AUIC临界值为125，即AUIC必须高于MIC值125倍以上，才有可能获得满意疗效。当AUIC＜125时，细菌的清除率低于30%，而当AUIC＞125时，细菌的清除率可达80%以上，但继续增加用量，也不能获得更好的疗效。氟喹诺酮类抗菌药物与氨基糖苷类抗菌药物相比，其毒性的浓度依赖性更加显著，剂量过高时，更易产生中枢神经系统副作用。  MIC对抗生素药效动力学的影响 MIC对抗生素药效动力学的影响很大，细菌抗药性的改变明显影响抗生素的药效动力学指标，从而影响抗生素疗效。随着MIC的升高，时间依赖性抗生素的有效血药浓度的持续时间将明显缩短，而浓度依赖性抗生素的Cmax/MIC或AUIC也将明显降低。 时间依赖性抗生素 血药浓度高于MIC的时间将直接受MIC的影响，MIC升高后，t>MIC将缩短，就需要缩短两次用药间隔，或者更换更为敏感的抗生素。随意延长用药间隔，则无法保证有效的t>MIC，若给药方法不当，可使药物浓度长期维持在亚致死量，既不能治病，又可使致病菌产生选择性，导致耐药菌株出现。 浓度依赖性抗生素 细菌的MIC明显影响AUIC，如细菌对某种抗生素的MIC升高，则需要提高用药剂量，或者增加用药次数，才能保证Cmax/MIC比值或AUIC，但随之可能增加了药物的毒性作用。当氟喹诺酮类的AUC/MIC＞100时，仅有9.3%的出现耐药菌株，而AUC/MIC＜100时，则有84.2%的出现耐药菌，因此，仅强调疗效还不够，还应在保证疗效的前提下，防止耐药菌株出现。 总之，为了提高药物的疗效，降低用药成本，需要根据药物的药效动力学选择药物，根据药物的特性制定用药方案（如给药途径、给药剂量、两次给药间隔时间、疗程以及联合用药等）。用药不仅要治病，还要降低抗药菌的产生。 定期监测细菌MIC，并参考MIC值调整用药剂量和用药间隔。但也不需要每个猪场都进行药敏试验，因为同一地区的猪场内的致病菌药物敏感性相似。不同的药物制剂溶出度不同，因而生物利用度差异很大，所以即使有效成分一样，也不一定能达到预期的目的。
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