没有偏差的药企，你信吗？

作者：Rollin 来源：蒲公英

GMP（2010年修订）中没有明确给出偏差的定义，但是在第二百五十条：任何偏离生产工艺、质量标准、物料平衡限度、检验方法、操作规程等的情况均应有记录……。人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）制定的《原料药优良制造规范指南》中对偏差的定义为：偏离已批准的程序（指导文件）或规定标准的任何情况。这里的“程序”指与药品生产有关的一切活动，包含人、机、料、法、环各个方面；这里的“标准”指为确保药品质量生产企业所建立的各种技术和管理标准，包含但不局限于质量标准和分析操作标准。我国GMP第二百四十九条指出：任何偏差都应当评估对产品质量的潜在影响。

在药品生产质量管理活动中，由于厂房设施、设备、空调净化系统等日常维护不到位，或者生产、检验操作人员培训不到位，操作不规范、文件制定不合理、文件更新不及时、文件内容不完善等均可能产生各种偏离原先设定标准的偏差，这是真实的药品生产质量管理活动中正常的现象。这些偏差对药品质量的影响是不同的，影响较大的甚至会对药品质量、安全性、有效性产生严重后果而导致报废甚至给患者造成损害的风险。

由于偏差管理的概念和要求在我国GMP管理中自2010年版才开始，限于认识问题，故大部分药品生产企业不愿意暴露在药品质量管理活动中存在的欠缺或不足即偏差，对物料购进、验收、取样、生产过程、检验过程、标准品、对照品的使用管理、计量器具的校验和校准、环境温湿度、压差、洁净度（尘埃粒子、微生物限度等）、设备的维护保养、清洁消毒、水系统微生物限度等等产生的偏离、生产过程各种标准程序的执行及参数的控制等等产生的偏离不准确及时记录在案，反而故意删除出现偏差的数据，隐瞒管理程序执行中的不到位（偏差），对偏差避而不谈。

个人认为，之所以产生这种现象，有一种错误的认识在误导管理者，那就是承认偏差就等于暴露了缺点，有了偏差说明企业产品工艺还不成熟，不能正常生产，会影响GMP审查的结果。所以尽可能隐瞒生产、检验及管理过程中出现的偏差，或者仅仅展现记录一些微小的偏差。

在国际上，FDA(美国食品药品监督管理局)和EMEA(欧洲共同体药物评审委员会European Medicinesuation Agency)对一个药品生产企业的质量系统进行审计时重点则是偏差调查，一般多从偏差调查开始入手。没有偏差记录的企业要么是管理非常非常规范严格，要么是故意忽略生产质量管理中的各种偏差，造成实际和记录两张皮的现象。

在实际现场检查中，对于偏差管理的检查，首先应当检查其企业偏差管理标准文件及相应的操作规程，重点是偏差的分类（GMP第二百四十九条分为重大偏差和次要偏差）、偏差的发现、偏差的记录、偏差的调查和解决以及参与偏差管理的人员是否经过相关的培训和考核。其中偏差的管理标准、操作程序及相应的记录的建立是非常重要的，偏差处理流程的完整性和可操作性决定了偏差能否得到彻底的调查和有效的管理；也决定了偏差能否在第一时间被发现并及时上报和记录。

其次，对于无偏差的生产企业的检查，针对现场检查时看见、或者发现的每一个合规或者不合规的现象，索取相应的文件记录相对照，便能发现偏差的存在和不足，如：

到质量部检查，一个QC正在进行某产品的含量测定，索取其和该含量测定有关的相应的管理文件、记录相互参照，总能发现其偏差的存在（如对照品溶液的配制使用和管理是很多企业管理的薄弱环节）。

去车间现场检查颗粒分装机分装产品的温度、速度，记下设备铭牌编号、设备显示的速度和温度参数，索取现场岗位操作规程、工艺规程、现场生产原始记录，相互参阅，以工艺规程确定的颗粒灌装设备编号、安装位置、工艺规程规定的灌装速度、热合温度范围为依据与现场实际、记录相对照，很快就发现偏差的存在（实际设备温度、速度和工艺规程确定的范围有差异，国内很普遍）。

参阅有关资料，一般药品生产企业容易出现的偏差问题举例如下：

文件的使用
（1） 企业没有定期更新现行有效版本GMP管理文件目录给相应部门，作为各部门执行最新版本的依据
（2） 岗位现场无有关最新有效版文件或者现场发现过期失效版文件。
（3） 现场发现未批准文件的使用
（4） 使用错误的文件

SOP/标准/方法
（1）未按照规定文件的步骤执行
（2）须修订或删除规格/方法/步骤（如包含药典方法的旧版本）

生产记录/包装记录
（1）未按照批记录或包装记录的规定执行
（2）未按照规定的步骤次序执行

生产物料的接收
（1）外包装损坏或计量有差异
（2）缺少或错误标签、或标示不完整
（4）缺少要求的封口或温度监控装置，发现送货车温度条件与所送物料要求的储存条件不符
（5）未批准的供应商
（6）缺少随货通行要求的文件资料

接受物料的取样
（1）运输包装有问题或缺陷
（2）货物或容器损坏
（3）错误或缺少有关项目或标示（包括供应商和企业内部）
（4）缺少必须文件
（5）取样过程中发现异物

物料及状态控制

（1）使用或准备，使用的物料未批准，错误或已过期

（2）物料标示及状态不清楚

（3）物料状态的改变由非受权人或未批准的程序进行

（4）使用前发现已放行的原辅料/半成品有问题

（5）储存环境条件测试超出规定结果

生产过程控制参数

（1）未控制或未监控规定的控制参数（如混合时间、温度、压力）

（2）未执行设备/仪器测试参数

除接受物料外的取样

（1）取样频率低于规定要求

（2）样品的取样数量未达到规定要求

（3）样品鉴别有问题（样品测试前可能混样、贴错标签）

（4）容器/瓶盖样品有问题

（5）不正确的取样方法

环境控制

（1）菌落数不符合标准

（2）高效过虑器泄露或未符合再确认要求

（3）压差不符合标准

（4）温度或湿度不符合标准

（5）尘埃粒子数不符合标准

（6）未经受权出入控制区域或不按规定着装

计量器具校验

（1）在生产、包装、环境控制、厂房设施中使用的设备/仪器超过规定的效验周期范围

（2）设备/仪器在校验到效期后没有及时校验，超过了效期还在使用

（3）岗位使用的台秤、电子天平没有用标准砝码进行校准并记录。

设备/设施/计算机及系统

（1） 生产设备、重要的辅助器具或设备/公用设施出现故障，对产品质量产生影响

（2） 使用未经批准生产或包装设备，未使用工艺规程中规定规定的设备

（3） 将生产或包装设备放置于未批准的位置

（4） 设备预防性维护检查中发现可能影响产品质量的情况

产量/物料平衡

（1）产出率不符合标准

（2）物料平衡限度不符合规定

质量

（1）批产品不符合要求

（2）处方错误

（3）产品使用容器、标签错误

（4）混淆、交叉污染、标示错误

（5）任何确认的超标结果不是由于实验室错误引起的，需要在实验室之外做进一步的超标调查

数据记录/计算

（1）重要的读数或观测资料（如温度观测记录表、混合时间、称量确认资料）丢失或没有按要求进行必要的记录或记录不完全，不能为记录的修订提供原始数据

（2）注释不适当、不完整或不正确，不能为记录的修订提供原始数据

（3）计算错误可能会引起或已经引起重大质量或批次的问题

（4）数据录入错误（如有效期、复试日期）

签字/授权批准

（1）重要步骤未得到所要求的签字批准

（2）未得到受权该岗位签字人的批准

（3）记录中的日期或事件与签名批准日期不一致，并没有合理解释

设备、区域消毒/清洁/清场

（1）清场失败

（2）在批生产前、生产中或生产后发现已确认的清洁设备或区域不符合规定

（3）要求清洁的设备、区域清洁状态有问题或已超过清洁有效期

（4）设备、区域日常清洁维护有问题（如害虫控制问题、生产区域排水、产品的贮存或停放）

（5）在生产或包装区域发现脏、有灰尘的桶或容器

验证事宜

（1） 未验证的设备、程序、系统或测试方法用于生产或相关操作

（2） 取样问题（如错误的编号或取样类型）

（3） 未符合验证方案中规定的标准

（4） 不符合再验证要求

（5） 验证方案在验证前未得到批准

测试/实验

（1）测试未在规定的时间进行，如稳定性试验

（2）未完成必须的测试

等等，不一一罗列。实施偏差管理的主体是人员，如果相关的人不知道什么时候做、如何做，那么整个管理系统也就不存在了。而我国目前偏差管理的程序的软件建立并不完善，这直接导致了偏差管理在药品生产中的弱化和不重视。

偏差的控制对制药企业生产活动的质量控制有着重要的作用。控制偏差降低了质量风险产生的可能性，体现了质量体系的效率，并且有助于企业的持续改进。药品的最终质量取决于每个环节质量职能的落实和各环节之间的协调，任何一个环节出现的偏差都可能给质量系统带来风险。这些风险在未查明原因采取纠正措施前始终具有系统性，会导致生产过程的失控，对药品质量的影响十分显著，甚至是破坏性的。

偏差是产生质量风险的必要条件，药品生产偏差是质量波动超出可接受范围的结果，研究偏差产生原因和各种累积、共振等效应并进行分析和采取措施，是降低质量风险的最重要的手段。通过对药品生产过程实行内部监控，使生产过程产生的偏差处于受控状态，从而降低药品质量风险产生的可能性，从而确保产品的最终质量。