【起搏】李金苒、汪芳老师：埋藏式心脏转复除颤器相关电风暴的发生机制

埋藏式心脏转复除颤器相关电风暴的发生机制

李金苒、汪芳

南京医科大学市一临床医学院

上海市第一人民医院

心源性猝死的高危患者可植入埋藏式心脏转复除颤器（ＩＣＤ）预防恶性心律失常，但增加了电风暴的发生率。此类患者潜在的致心律失常病理基质，ＩＣＤ植入术中的操作损伤、阈值检测损伤以及ＩＣＤ的电除颤治疗或误放电带来的电活动改变，都有可能导致恶性心律失常的发生。治疗患者本身存在的致心律失常病理基质和减少ＩＣＤ相关的心脏损伤是ＩＣＤ相关电风暴的治疗关键。 

埋藏式心脏转复除颤器（ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅｃａｒｄｉａｃ　ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｏｒ，ＩＣＤ）是目前预防心源性猝死（ｓｕｄｄｅｎ　ｃａｒｄｉａｃ　ｄｅａｔｈ，ＳＣＤ）的首选措施，可明显降低ＳＣＤ高危患者的死亡率。

而ＩＣＤ术后长期随访研究ＭＡＤＩＴ－ＩＩ亚组分析及ＡＶＩＤ研究的结果表明，一级预防ＩＣＤ 植入者电风暴（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｓｔｏｒｍ，ＥＳ）发生率为４％，二级预防ＩＣＤ植入者ＥＳ发生率为２０％。ＥＳ的反复发作是影响ＩＣＤ植入患者生存质量和治疗效果的重要因素。通常认为ＥＳ是一种心脏电活动不稳定的状态，即２４ｈ内室性心动过速或心室颤动（ＶＴ／ＶＦ）发作３次或以上，需紧急电复律或电除颤处理的临床症候群，多见于急性冠状动脉综合征（ＡＣＳ）、非缺血性心肌病及遗传性离子通道异常等疾病。ＩＣＤ相关ＥＳ的发生可能存在多种潜在机制，目前尚无大型随机临床研究或动物研究来证实。笔者讨论内容包括ＩＣＤ植入患者发生ＥＳ的病理解剖基础与ＩＣＤ植入及其治疗中增加恶性心律失常发生率的可能诱导因素来探讨ＩＣＤ相关ＥＳ的可能发生机制。

１　心律失常的发生机制

心律失常的发生是正常心肌细胞电活动的产生及传导异常的结果。关于正常心肌细胞的电活动及其影响因素已有大量研究及讨论，笔者不作赘述。一般认为，心律失常的发生机制主要包括异常自律性、触发活动和折返三个方面。

异常自律性是指正常情况下无自律性的工作心肌细胞，在某些病理情况下细胞膜性状及细胞内外离子环境改变，可在舒张期自动去极化产生动作电位。

触发活动通常由后去极化引起。去极化的发生与动作电位时程（ＡＰＤ）延长及细胞内钙超载相关。当去极化的振幅达到阈电位水平，可提早引发动作电位，引起心肌细胞的反复激动，持续的反复激动则可导致心律失常的发生。

病理情况下，心肌细胞复极化离散度增大或心肌细胞外基质增多，心肌兴奋传导速度改变，心肌细胞有效不应期（ＥＲＰ）长短不一，兴奋传导时可出现功能性或结构性传导阻滞，形成折返。

２　ＩＣＤ植入患者致恶性心律失常的机制

ＩＣＤ植入治疗目的包括一级预防即指对于有ＳＣＤ危险因素，但未发生过持续性ＶＴ、ＶＦ或心搏骤停的患者的治疗。主要为缺血性或非缺血性心肌病的心功能不全患者。二级预防即指已发生过持续性ＶＴ、ＶＦ或心搏骤停的患者预防ＳＣＤ发生的治疗。

２．１　一级预防人群潜在致心律失常基础　

心力衰竭（简称心衰）本身是ＥＳ发生的危险因素，同时ＥＳ也是心衰患者心功能恶化的重要因素。通常认为心衰患者ＥＳ发作的主要机制是触发活动和折返。在关于ＩＣＤ植入术后的长期随访中发现，有４０％ 的ＩＣＤ 植入患者左室射血分数（ＬＶＥＦ）较术前明显改善，同时其全因死亡率及电除颤治疗的发生率也随之降低。患者ＬＶＥＦ的提高可降低患者全因死亡率及恶性心律失常发生的风险，但不能完全阻止恶性心律失常事件的发生。可能与心衰恶化过程中因心功能不全及心肌重塑已经形成易致恶性心律失常的潜在病理基础。

心衰患者心输出量减少，反射性引起交感神经亢进，心率加快，心脏电活动的静息期即舒张间期（ＤＩ）缩短，由于心肌细胞的ＥＲＰ受ＡＰＤ影响，ＡＰＤ的长短取决于前一个ＤＩ的长短。ＤＩ缩短引起ＡＰＤ的较大变化，导致ＥＲＰ的剧烈变化，心肌细胞复极化离散度增加；同时细胞内钙离子水平恢复时间缩短，细胞内钙负荷增加，减少钙离子依赖的Ｌ－型钙离子通道失活，ＡＰＤ延长，这些增加了心肌细胞复极化的时空不均一性，导致激动传导的折返，出现心律失常。另一方面，交感神经亢进促进儿茶酚胺释放，提高钙离子敏感性激酶ＩＩ活性及胞内环磷腺苷酸水平，促进Ｌ－型钙离子通道及肌质网雷诺丁受体（ＲｙＲ２）磷酸化，肌质网钙泵去磷酸化，减少Ｌ－型钙离子通道失活，增加ＲｙＲ２敏感性，促进肌质网的钙释放，加重细胞内钙超载，诱发延迟后除极（ＤＡＤｓ），达阈电位后产生动作电位，导致心律失常。

心衰发生发展过程中心肌细胞重塑，基因表达谱改变，使心肌细胞兴奋性及传导性发生改变，促使心律失常的发生。对于心肌梗死（简称心梗）后心功能不全患者，因心肌细胞发生缺血性损伤，细胞表面离子通道活性及膜蛋白性质发生重构，引起细胞离子活动异常，心肌细胞静息期膜电位更接近阈电位水平，心肌细胞易产生兴奋性，甚至可因某些离子通道及离子分布改变而产生异常自律性。梗死区域心肌细胞修复过程中，交感神经纤维出现再分布和超分布，即交感神经重构，心肌组织更易受儿茶酚胺影响。心梗后心室重构过程中，心肌组织纤维化加重，使心肌细胞ＡＰＤ延长，降低传导性，增加心肌复极化离散度，导致心律失常发生。

２．２　二级预防人群潜在致心律失常基础　

既往有恶性心律失常发作史常见于ＡＣＳ、陈旧性心梗、原发性心肌病或心肌离子通道异常疾病等。此类人群本身具有致心律失常的心脏解剖的病理改变或遗传特点。

ＡＣＳ患者由于心肌细胞急性缺血，出现细胞内外离子紊乱。一方面，细胞内钙负荷异常，使心肌细胞ＡＰＤ延长，产生早期后除极（ＥＡＤｓ），从而诱发ＶＴ／ＶＦ；另一方面，这种离子紊乱是心肌细胞静息膜电位向去极化方向改变，在心肌的缺血区与非缺血区之间形成电流，出现异常自律性诱发ＶＴ／ＶＦ。同时，在ＡＣＳ急性期，交感神经亢进及过快的心率，会改变细胞内钙负荷，从而出现ＤＡＤｓ，诱发ＶＴ／ＶＦ。

陈旧性心梗心肌瘢痕修复过程中形成纤维结缔组织。

纤维组织的存在促使周围心肌细胞的有效去极化过程变慢，减慢心电传导，形成慢传导通道，而快速兴奋的心肌细胞恢复兴奋性，再次去极化，形成持续不断兴奋的折返环，导致ＶＴ／ＶＦ发生。而折返是持续性室性心律失常的主要机制。

同时，心肌重塑过程中，交感神经重构通过钙离子敏感性激酶ＩＩ及胞内环磷腺苷酸改变心肌内钙负荷，诱发ＤＡＤｓ，导致心律失常。

原发性心肌病出现心肌重塑、心肌细胞变性肥大、间质纤维化并有少量炎性细胞浸润，导致心肌复极化离散度增大，各部位心电传导速度差异形成折返，导致ＶＴ／ＶＦ发生。

心肌离子通道异常疾病因离子通道异常，改变心肌ＡＰＤ中离子内外流动异常，促使ＥＡＤｓ／ＤＡＤｓ的发生，进一步诱发心律失常。

上述疾病在发生一次ＶＴ／ＶＦ后加重了细胞内外离子浓度的异常、交感神经兴奋性及心肌缺血，改变细胞内钙负荷，进一步诱发ＥＡＤｓ／ＤＡＤｓ，促进下一次ＶＴ／ＶＦ的发生，出现ＥＳ［１６］。有研究证明ＩＣＤ植入术后患者发生ＥＳ常与术前已存在的恶性心律失常事件有密切相关性［２６－２７］。术前存在恶性心律失常发作事件的患者ＥＳ的发生率明显高于其他人群，且ＥＳ的发作类型常与术前恶性心律失常相同。可能与致恶性心律失常发作的潜在病理条件或离子通道疾病在ＩＣＤ植入术后并未改善相关。

２．３　ＩＣＤ植入术及治疗的促心律失常机制　

ＩＣＤ的电除颤治疗措施本身会引起心脏损伤，主要表现为电击治疗诱导的细胞膜通透性改变、细胞内钙紊乱及炎症等。Ｆｕｒｎｉｓｓ等［３０］及Ｓｃｈｌｕｔｅｒ［３１］等研究发现，ＩＣＤ植入术后，循环血液中ｃＴｎＩ及ｃＴｎＴ水平较基础水平的升高，通常在术后４ｈ达高峰。因此，推测ＩＣＤ植入手术可能引起心肌细胞的损伤，主要为心肌细胞膜通透性的改变。此外，Ｓｅｍｍｌｅｒ等［３２］的研究进一步提出，ＩＣＤ植入术后出现的心肌细胞损伤与除颤阈

值检测（ＤＦＴ）中的电除颤相关，而与术中诱导的室性心律失常无明显关系。对于存在ＳＣＤ危险因素的患者，ＩＣＤ植入术中的细胞损伤及电解质轻度改变，有可能进一步促进ＶＴ／ＶＦ发生。ＶＴ／ＶＦ发生后，ＩＣＤ检测并干预治疗［抗心动过速起搏（ＡＴＰ）或电除颤治疗］一方面可加重心肌缺血，引起交感神经过度激活，促进心律失常发生；另一方面可引起心肌细胞内钙负荷及ＡＰＤ的一过性改变，即细胞内钙负荷明显减少和ＡＰＤ明显缩短，有可能成为下一个室性心律失常的发生原因。

Ｃａｇｌｉ等也认为反复的ＩＣＤ电除颤治疗可因ＩＣＤ器械本身功能障碍、起搏易化及改变心肌细胞复极离散度等导致ＶＴ 的反复发生。有研究认为ＩＣＤ治疗本身有潜在的致心律失常作用，虽很少引起恶性心律失常，但可明显增加患者电除颤治疗的发生率，主要与ＩＣＤ治疗中诱导出现新的功能阻滞区而形成折返，改变心肌细胞ＡＰＤ使复极离散度增大等相关。通过调整ＩＣＤ的监测和程控模式，可有效减少ＩＣＤ的不恰当治疗，从而提高患者的生存率和生存质量。这从另一方面证实了ＩＣＤ治疗本身可能存在致心律失常作用。

３　恶性心律失常复发的机制

ＥＳ发作是潜在的病理基质和临床诱发因素共同作用的结果。临床研究结果显示，ＥＳ的诱发因素主要包括精神紧张、ＡＣＳ、心衰进展及电解质紊乱等。ＶＴ／ＶＦ发作及电除颤治疗本身也可能是ＶＴ／ＶＦ复发的潜在因素。

ＶＴ／ＶＦ发作时心率较快，舒张期明显缩短或心脏无效泵血加重心肌缺血，改变细胞膜通透性及离子通道性状，Ｌ－型钙离子通道反复激活，同时ＤＩ缩短使经钠钙交换体转出细胞的钙离子减少，加重细胞内钙超载。细胞内钙超载可通过后除极引起一个或数个动作电位产生，导致ＶＴ／ＶＦ再次发作。另一方面，因ＥＡＤ而出现的ＡＰＤ延长使心肌不同部位复极化离散度增大，某些部位产生功能性阻滞，形成激动传导的折返环，诱发ＶＴ／ＶＦ发作。

电除颤成功需要一定的电流强度，电流过强或不恰当的电除颤治疗可使心脏产生电击伤，出现心肌细胞不同程度的损伤或出现电解质紊乱，可能诱发下一次恶性心律失常发作。电流强度不足时，细胞内外离子浓度短暂变化也有可能诱发下一次恶性心律失常发作。另外，电除颤治疗使交感神经亢进，促进儿茶酚胺释放，冠状动脉收缩，加重心肌缺血。交感神经亢进与加重的心肌缺血共同诱发心律失常。

４　总结

ＩＣＤ植入治疗的主要目的是预防因恶性心律失常而导致的ＳＣＤ，可有效提高ＳＣＤ危险患者的生存率。但ＩＣＤ治疗的潜在致心律失常作用可能削弱了其治疗带来的益处，如何平衡ＩＣＤ治疗带来的益处与弊端是临床医生治疗决策的关键。

ＩＣＤ植入患者本身已存在导致恶性心律失常的病理基础，ＩＣＤ植入手术的损伤、ＤＦＴ 引起的心肌细胞损伤及ＩＣＤ的ＡＴＰ或电除颤治疗的潜在致心律失常作用可能进一步加重了这种病理改变，诱发心律失常。

虽已有研究证实了ＩＣＤ植入及治疗可损伤心肌细胞，但其损伤可能的致心律失常作用缺乏深入的研究资料。治疗患者本身存在的致心律失常病理基质和减少ＩＣＤ相关的心脏损伤是ＩＣＤ相关ＥＳ的治疗关键。