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卡式肺孢子菌重症肺炎－免疫受损患者的连环杀手 作者：张文平（河南省人民医院呼吸与危重症医学科） 审稿：宫小慧 患者男，28岁。主因“发热伴咳嗽、胸闷20余天，加重伴呼吸困难10天”入院。 23天前无明显诱因出现发热，体温最高39.2℃，伴有咳嗽，无咳痰，稍有胸闷，在当地诊所用“阿奇霉素及左氧氟沙星注射液”等药物治疗，发热仍有反复，三日后入住当地医院行胸部CT示（图1）：双肺多发斑片状渗出影。给予“磷霉素、头孢哌酮、克林霉素、伏立康唑、替加环素”等药物治疗，症状未缓解。 10天前出现呼吸困难，并进行性加重，目前仍有高热，咳嗽、少痰、伴呼吸困难。发病以来，神志清，精神差，饮食较少，大小便正常，体重无明显变化。 图1 既往史： “急性淋巴细胞白血病”两年，一直规律接受化疗（甲氨蝶呤、巯嘌呤联合糖皮质激素）。十日前停药。“慢性乙型病毒性肝炎”11年，服用“恩替卡韦”抗病毒治疗。 入院体检： 体温36.3℃，脉搏110次／分，呼吸35次／分，血压110／72mmHg，双肺叩诊清音，呼吸急促，双下肺底可闻及velcro啰音，无胸膜摩擦音。 辅助检查： 血常规白细胞计数正常，降钙素原0.2，CRP 182.3，G试验70.4ng/ml，GM试验为阴性。胸部CT示（图2）：双肺弥漫性磨玻璃样高密度影，较10天前明显加重。 图2 治疗过程： 1.初始治疗：亚胺培南西司他汀 0.5gQ6h+卡泊芬净 50mgQD(首日75mgQD) +复方磺胺（SMZ/TMP）1.44Q6H+磷酸奥司他韦75mgBID，糖皮质激素80mg/d。间断应用无创呼吸机辅助通气。 支气管镜检查及灌洗，肺泡灌洗液副流感病毒抗原检测为阳性，六胺银染色阳性（图3），结合形态考虑卡式肺孢子菌。肺泡灌洗液涂片未见细菌、抗酸杆菌、真菌；血清病毒检测：甲型、乙型流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒I、II、III型 Igm均为阴性。巨细胞病毒(荧光定量PCR)：<> 图3 2.调整治疗：奥司他韦（150mg BID）+卡泊芬净（70mg QD d1，50mg QD d2维持）+头孢哌酮舒巴坦（3g Q8H）+复方磺胺甲恶唑（1.44g Q6H ）；甲泼尼龙80mg/d +人免疫球蛋白(静丙)20g ×5d无创呼吸机辅助呼吸，同时给予俯卧位通气。 3.病情进展：十日后呼吸困难症状无明显好转，氧合指数无显著改善。复查CT病变无明显改善。继续上述呼吸支持治疗，加强抗PCP治疗：克林霉素＋复方磺胺＋卡泊芬净，甲泼尼龙（80mg×1w减至40mg×1w）。治疗17天后复查胸部CT示（图4）：双肺可见磨玻璃样高密度影，较前明显吸收好转。 图4 入院后PCT、CRP动态趋势图 治疗期间氧合指数变化趋势图 4.结局：上述抗感染方案延续至入院第25天，出院后口服复方磺胺0.96QD共1月。复方磺胺0.48QOD维持服用。出院2月后随访胸部CT示双肺纹理清晰，未见实质性病变（图5）。 图5 患者男，57岁。主因“发热2周余，加重伴胸闷、气短、呼吸困难10天”为入院。 2周余前突发间断高热，最高体温39.7℃，伴盗汗、浑身乏力、头懵，当地医院诊断为“上呼吸道感染”，具体治疗不详；10天前症状加重，气喘、胸闷、呼吸困难，无咳嗽、咳痰，CT示“双侧肺炎”，给予“头孢哌酮舒巴坦 4g q12h 静滴”后症状未缓解，为进一步诊治来我院。自发病以来，神志清，精神差，食欲欠佳，睡眠欠佳，大便正常，泡沫尿，体重无明显变化。 既往史： 肾病综合征（膜性肾病II） 给予甲泼尼龙40mg/d、环磷酰胺0.4g每两周一次（共应用3次），目前口服口服甲泼尼龙40mg/d。 入院检查： 血常规：WBC 11.30×10^9/L；NEUT 9.58×10^9/L；LYM 1.33×10^9/L；CRP149.8mg/L。血清病毒检测示：副流感病抗体-IgM弱阳性；巨细胞病毒(荧光定量PCR)：<5.00e+02（阴性）（2016-11-16）。cmv抗体igm> 血培养：其中1瓶厌氧瓶培养出革兰阳性球菌（2016-11-17） 。 乙肝病毒表面抗原阳性；乙肝病毒e抗体阴性；乙肝病毒核心IgG阳性。 凝血功能：APPT 12.6S；Fib 6.73g/L；PT 19.9S；Fbg 16.62μg/ml；D-二聚体4.58mg/L。 免疫：免疫球蛋白A2.56g/L；免疫球蛋白G9.85g/L；免疫球蛋白M1.89g/L；补体C31.495g/L；补体C40.420g/L。 肾脏免疫：抗肾小球基底膜抗体2.013RU/ml；髓过氧化物酶抗体2.408U/ml；抗蛋白酶3抗体5.799U/ml。（阴性） 床旁支气管镜检查： 气管内较少量黄白脓性分泌物。于右肺中叶给予100ml生理盐水肺泡灌洗，灌洗液清亮。肺泡灌洗液GM-试验0.64；肺泡灌洗液涂片六胺银染色法示卡式肺孢子菌（图6）；肺泡灌洗液涂片未见细菌、抗酸杆菌、真菌。 图6 诊断： 1.急性呼吸衰竭（I型）2.重症肺炎（卡式肺孢子菌 曲霉混合感染）3.肾病综合症（膜性肾病II期）4.高血压病 极高危组 5.慢性乙型肝炎。 治疗： 支气管镜检查见PCP给予复方磺胺；肺泡灌洗液GM, 血清GM升高，结合胸部影像考虑合并曲霉感染，将卡泊芬净改为伏立康唑（400mg q12h首日）200mgQ12H维持抗真菌治疗将亚胺培南降阶梯改为哌拉西林他唑4.5gQ8H。奥司他韦停药。无创呼吸机辅助呼吸（v60），结合俯卧位通气。甲泼尼龙40mg Q12H。人免疫球蛋白(静丙)25g连用4天。乙肝抗病毒治疗：恩替卡韦0.5mg QD 并保肝治疗。余控制血压心率、预防应激性溃疡、补充白蛋白、维持电解质稳定、肝素抗凝、营养等治疗。 入院治疗后白细胞变化趋势 入院后感染标志物PCT、CRP变化趋势
入院后氧合指数变化趋势 入院第7、14天随访胸部CT提示：双肺渗出性病变吸收好转，合并自发性气胸，双上肺出现薄壁空洞，如图7。1月后复查胸部CT提示：双肺渗出性病变明显吸收好转，双上肺可见小空洞病变，如图8。康复出院，出院后口服伏立康唑、复方磺胺治疗。门诊定期复查。
图7.入院后第1天、第7天、第14天的胸部CT,双肺渗出性病变吸收好转，合并自发性气胸，双上肺出现薄壁空洞。
图8 1.两例患者都存在基础病，长期口服激素、免疫抑制剂。 2.患者发病急，进展快，两例患者均为重症肺炎，表现为急性呼吸窘迫综合征，常规氧疗效果差，给予俯卧位通气。 3.患者气管镜查到卡氏肺孢子菌，给予磺胺类药物治疗，效果显著。 延伸阅读——肺孢子菌肺炎 肺孢子菌肺炎(Pneumocystis pneumonia, PCP)是一种发生于免疫功能受损个体中的潜在危及生命的感染。感染人类的肺孢子菌种的命名已由卡氏肺孢子菌(Pneumocystis carinii)更改为耶氏肺孢子菌(Pneumocystis jirovecii)；以此来与感染大鼠的肺孢子菌种相区分。耶氏肺孢子菌已被指定用作未来出版物和参考文献中对于感染人类的菌种的命名。然而，“PCP”缩写仍被用作指代“肺孢子菌肺炎”这一临床疾病；由此不仅保留了临床医生所熟知的疾病缩写，还保持了较早期发表文献中该缩写的准确性。 易感人群 低CD4计数的人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染者发生PCP的风险最高。其他有重大风险者包括造血干细胞和实体器官移植受者，癌症(特别是血液系统恶性肿瘤)患者，接受糖皮质激素、化疗药物及其他免疫抑制药物的患者。 获得与传播——多项动物研究和人体研究表明肺孢子菌经空气传播。人类中的新发感染最有可能是通过人际传播获得。免疫系统正常的个体可能存在无症状的肺部定植，并且可能会作为储存宿主将肺孢子菌传播给免疫功能受损的宿主[1]。 临床表现 非HIV感染者中，PCP的典型临床表现为暴发性呼吸衰竭伴发热和干咳[2]。艾滋病病毒感染者中的PCP通常为惰性表现。 放射影像学表现 非HIV感染者中PCP的典型放射影像学特征为双侧弥漫性、间质性浸润。较少见的放射影像学表现包括肺叶浸润、单个或多个结节(可能形成空洞)、肺大泡、气胸，如果胸部X线摄影结果正常，高分辨率计算机断层扫描可能显示出广泛的磨玻璃样不透光区或囊性病灶。 诊断 PCP的诊断需要证明在呼吸系统样本中存在致病微生物，最常采用的方法是对诱导痰样本或支气管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage, BAL)液进行染色和显微镜检查。因为肺孢子菌不能被培养，所以必须进行染色。通过Gram-Weigert染色、Wright-Giemsa染色，或改良的巴氏染色法可观察到滋养体。通过荧光增白剂染色、甲酚紫染色、Gomori乌洛托品银染色，或甲苯胺蓝染色，可观察到包囊的细胞壁。应用荧光素标记单克隆抗体的直接荧光抗体染色法可观察到滋养体和包囊，这也是最常使用的技术。 在有PCP的艾滋病病毒感染者中，采用对诱导痰染色的显微镜检查的诊断率为50%-90%，但由于非HIV感染的PCP患者体内肺孢子菌负荷量较少，所以认为在此类患者中采用该方法的诊断率较低[3]。对于BAL，也已注意到类似的差异。HIV阳性患者中进行BAL的诊断率超过90%，但在HIV阴性患者中其诊断率可能较低[3]。 β-D-葡聚糖是所有真菌(包括肺孢子菌)细胞壁的构成成分。目前可以进行β-D-葡聚糖的血清检测，该方法可用于侵袭性真菌感染的筛查。对于假丝酵母菌(Candida)和曲霉菌(Aspergillus)某些种，该检测已进行了最好的研究，但其也可能对PCP诊断有用[4]。一项回顾性病例对照研究中阐明了该检测的可能效用，这项研究纳入了295例疑似PCP的患者，这些患者接受了针对PCP的BAL液显微镜检测以及β-D-葡聚糖的血清检测[4]。β-D-葡聚糖检测对于检出PCP的敏感性为92%，特异性为86%。虽然β-D-葡聚糖检测对PCP并不特异，但其对于PCP的诊断性评估可能有一定的作用(例如，在等待诱导痰或BAL标本时)。 治疗 复方磺胺甲噁唑——推荐非HIV感染的PCP患者首选复方磺胺甲噁唑（trimethoprim-sulfamethoxazole, TMP-SMX)作为治疗药物，标准剂量为15-20mg/(kg·d)，分3次或4次静脉给药或口服给药，由于TMP-SMX具有极好的生物利用度，所以对于所有胃肠道功能正常患者口服给药是恰当的。 其他药物： 对于治疗轻至中度PCP的替代药物，已主要在HIV感染者中进行了研究。对于不能耐受TMP-SMX的轻至中度PCP患者，我们建议予以阿托伐醌(一次750mg口服，一日2次)。其他可应用于轻至中度PCP的方案包括克林霉素加伯氨喹，以及甲氧苄啶加氨苯砜。 对于具有TMP-SMX禁忌证的重度PCP患者，应该接受静脉给予喷他脒，由于毒性较大(如低血压、低血糖、肾毒性和胰腺炎)以及必须经胃肠外给药，并不常用。我们将静脉用喷他脒仅用于不能耐受TMP-SMX的严重感染患者。对于轻度或中度PCP患者，仅当其对所有替代疗法禁忌的时候，我们才静脉给予喷他脒。 治疗持续时间： 文献中通常建议14日的用药方案。对于HIV感染者，由于14日治疗方案复发风险更高、微生物负荷更大并且临床反应更慢，其治疗持续时间为21日[5]。鉴于非HIV感染者具有更加暴发性的表现且结局更差，建议治疗21日。 皮质类固醇的使用： 皮质类固醇联合抗肺孢子菌疗法能降低与严重PCP相关的死亡率和呼吸衰竭的发病率[6]。如果呼吸室内空气时动脉血气测量显示氧分压为70mmHg或更低，或者A-a氧分压差为35mmHg或更高时，PCP患者应接受皮质类固醇治疗[7]，尽管研究尚未发现治疗的最佳剂量或持续时间，不过我们推荐下述21日口服方案[7]：泼尼松40mg，一日2次，连服5日随后泼尼松40mg，一日1次，连服5日随后泼尼松20mg，一日1次，连服11日，如果有必要进行静脉治疗，则可用静脉用甲泼尼龙替代口服泼尼松，剂量为泼尼松的75%。 结局 在没有适当抗生素疗法的情况下，非HIV感染者PCP导致的死亡率为90%-100%[8]，HIV感染者PCP死亡率大约为10%-20%。非HIV感染的PCP患者其住院率和ICU入住率也更高[9]。 预防 推荐对下列高危人群进行肺孢子菌肺炎(PCP)预防治疗： 1.接受等效于20mg/d或以上泼尼松的糖皮质激素剂量，持续1个月或更长，同时还具备另一个免疫功能受损原因的患者； 2.异基因造血干细胞移植和实体器官移植受者； 3.急性淋巴细胞白血病患者； 4.接受某些免疫抑制药物(如，阿仑单抗、联合放射治疗的替莫唑胺)的患者；以及特定自体造血干细胞移植受者(Grade 1A)； 5.使用嘌呤类似物联合环磷酰胺治疗的患者进行肺孢子菌肺炎(PCP)预防治疗(Grade 2C)； 6.对于使用相当大剂量糖皮质激素(如，泼尼松用量≥20mg/d，持续1月或更久)联合另一种免疫抑制药物[特别是细胞毒药物(如，环磷酰胺)][正如常用于肉芽肿性多血管炎(Wegener肉芽肿)的一样]的风湿性疾病患者，我们建议进行肺孢子菌肺炎(PCP)预防治疗(Grade 2B)。 参考文献 1.Ponce CA, Gallo M, Bustamante R, Vargas SL. Pneumocystis colonization is highly prevalent in the autopsied lungs of the general population. Clin Infect Dis 2010; 50:347. 2.Yale SH, Limper AH. Pneumocystis carinii pneumonia in patients without acquired immunodeficiency syndrome: associated illness and prior corticosteroid therapy. Mayo Clin Proc 1996; 71:5. 3.Shelhamer JH, Gill VJ, Quinn TC, et al. The laboratory evaluation of opportunistic pulmonary infections. Ann Intern Med 1996; 124:585. 4.Tasaka S, Hasegawa N, Kobayashi S, et al. Serum indicators for the diagnosis of pneumocystis pneumonia. Chest 2007; 131:1173. 5.Limper AH, Offord KP, Smith TF, Martin WJ 2nd. Pneumocystis carinii pneumonia. Differences in lung parasite number and inflammation in patients with and without AIDS. Am Rev Respir Dis 1989; 140:1204. 6.Briel M, Bucher HC, Boscacci R, Furrer H. Adjunctive corticosteroids for Pneumocystis jiroveci pneumonia in patients with HIV-infection. Cochrane Database Syst Rev 2006; :CD006150. 7.Consensus statement on the use of corticosteroids as adjunctive therapy for pneumocystis pneumonia in the acquired immunodeficiency syndrome. The National Institutes of Health-University of California Expert Panel for Corticosteroids as Adjunctive Therapy for Pneumocystis Pneumonia. N Engl J Med 1990; 323:1500. 8.Hughes WT, Feldman S, Sanyal SK. Treatment of Pneumocystis carinii pneumonitis with trimethoprim-sulfamethoxazole. Can Med Assoc J 1975; 112:47. 9.Mansharamani NG, Garland R, Delaney D, Koziel H. Management and outcome patterns for adult Pneumocystis carinii pneumonia, 1985 to 1995: comparison of HIV-associated cases to other immunocompromised states. Chest 2000; 118:704.
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