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1992年《Nature》杂志发文，评选了当年的年度分子为一氧化氮（NO），以表彰其在血管扩张作用中所扮演的重要角色。于是辉瑞公司决定以NO为基础来研发新的扩血管药物。通过一系列筛选，选定并命名一种新的小分子，UK92-480--即西地那非的前世，来观察其在扩张血管治疗高血压中的作用。 然而，这种新的药物未达到预期的研究目标，沮丧的研究人员决定召回这些试验品。却发现了一个奇怪的事实：大多数受试者拒绝上交试验药物。研究人员调查发现，原来是新药的一项副作用备受受试者青睐：很多受试者发现自己在服用该药物后，阴茎勃起功能明显得到增强。于是公司决定改变研究方向，将开发抗高血压药物转向开发治疗男性性功能障碍药物。于是，西地那非就这样从前世走向今生。 1 药效学特点 西地那非作为磷酸二酯酶（PDEs）抑制剂，能够高选择性抑制PDEs大家族中的PDE5家族，其在肺血管及阴茎海绵体血管中分布较多。西地那非通过抑制PDE5，使得细胞内cGMP信号持续激活，细胞内钙离子浓度持续下降，扩张阴茎海绵体血管及肺血管，从而发挥其治疗勃起功能障碍及肺动脉高压的作用。体外实验表明，本药对PDE5有高度选择性，是PDE1的80倍，PDE2和PDE4的700倍，PDE3的4000倍。由于PDE3与心肌收缩力有关，心肌不存在PDE3，因此本药无正性肌力作用，不影响心肌收缩力。但大剂量（100mg）口服时可引起卧位血压下降，且服药2小时后血压下降最明显，因此，性活动时候可能诱发心脏事件。 除海绵体平滑肌外，在血小板，血管，内脏平滑肌以及骨胳肌内也发现低浓度的PDE5存在，本药可通过对这些组织中的PDE5的抑制增强抗血小板聚集，以及舒张周围血管作用。 目前已用于临床的PDE5抑制剂有3种，即西地那非、伐地那非和他达拉非。它们的作用机制均相同。1998年3月，美国FDA批准西地那非口服制剂应用于阳痿治疗以来，取得了较好的临床效果。 其它的磷酸二酯酶抑制剂在临床上也有广泛应用。如米力农作为PDE3抑制剂的主要代表药物，增强心肌收缩和舒张能力，并提高心脏功能。西洛他唑是特异性PDF3a抑制剂，能增加末梢动脉的血流量增加，抑制血小板聚集，使其在糖尿病病变(如间歇性跋行)的治疗中发挥着重要的作用。吡拉米特是第二代PDE4选择性抑制剂，具有明显的抗炎、抗过敏、及支气管扩张作用。 2药动学特点 表1：西地那非的药动学特点
3临床应用 1)用于勃起功能障碍障碍（ED） 西地那非那非是一种壮阳药物，它并非一种催情药物。其发挥作用必须在有NO存在的条件下。性刺激可以使神经系统激活释放足量NO，因此服用西地那非要想起效，一般条件下必须有性刺激。 推荐剂量为50mg/次，在性活动前1小时按需服用。服药后需有性刺激。一日不超过1次；65岁以上老年人由于其本身心血管系统负担较重，推荐剂量为25mg/次。肝肾功能能不全者推荐起始剂量25mg。 2）用于肺动脉高压(国外资料) 西地那非在治疗肺动脉高压上，我国缺乏相关经验。根据国外的研究表明，体重≥20kg的人，使用西地那非推荐剂量为20mg/次，一日3次；体重＜20kg的人，推荐使用剂量为10mg/次，一日3次。 4注意事项 1)与硝酸脂类合用:同时服用西地那非会显著加强硝酸脂(适用于所有硝酸脂和NO供体)的血管扩张作用，引起严重的血流动力学障碍和潜在的致命事件。 目前尚不清楚在病人服用西地那非后，需要经过多长时间后服用含硝酸脂类药物才不至引起显著的低血压。基于西地那非的药代动力学特点，可以认为在服用西地那非后24小时内应用硝酸脂类药物可引起严重的低血压反应，因此除非确定应用硝酸脂类药物的得益远超过所冒的风险，否则禁用。在24小时后，可以考虑用硝酸脂类药物，但应强调的是，必须仔细监测病人对初始剂量的反应。 同样的，对先前24小时内服用过硝酸脂类药物的病人，禁用西地那非。 饮食中的硝酸脂、亚硝酸脂和L-精氨酸不会引起人类NO循环水平的改变，因而不可能和西地那非有相互作用。 2)西地那非通过细胞P450酶系代谢，主要的代谢酶为CYP3A4。酮康唑、伊曲康唑、红霉素等药物能降低CYP3A4酶活性，与西地那非联用，能够使其血药浓度上升代谢减慢，作用增强；与之相反，利福平增强CYP3A4酶活性，可以削弱西地那非的作用。 3）西地那非与香烟及酒精的关系。西地那非的受众主要是广大男性，他们必不可少会接触烟酒。虽有研究表明，西地那非对PDE5的抑制作用可同时消除吸烟引起的内皮细胞功能障碍，并且与红酒之间临床上没有重要的血液动力学相互影响，但是尼古丁对于CYP3A4酶活性的影响会改变西地那非的血药浓度，因此不推荐吸烟后使用西地那非；而酒精本身具有扩张血管的作用，也不推荐酒后使用西地那非，若是必须参加聚会饮酒的男士，推荐服用他达拉非。 5不良反应 1)血管作用 有发生心肌梗死，心源性猝死，心力衰竭，心律失常，低血压，脑血栓形成，一过性局部缺血性休克和高血压等心血管不良反应事件报道。目前不确定这些反应是由本药直接引起的还是由性活动，患者心血管状况多因素共同作用引起的。 2)胃肠道作用 可引起消化不良，腹泻，有口干，呕吐，舌炎等报道。 3)视觉异常 引起淡色调的蓝一绿视觉、光感增加和视觉模糊(3%)，特别是在较大剂量时。 4)肌肉骨骼作用 引起肌无力，特别是在每日多次服用时。但未见与治疗相关的血浆肌酸磷酸激酶或肌电图变化。对这一作用尚无明确的药理学解释。 5）耳 有耳聋，耳鸣，耳痛的报道。有突发性耳聋的报道，大部分为单耳耳聋，部分，或者完全丧失听力，1/3为暂时性耳聋。用于治疗ED出现突发性耳聋应立即停药，用于治疗肺动脉高压患者出现不建议突然停药。 6）其它 还可出现全身反应，如休克，发力，疼痛，过敏反应等。 参考资料 1 中国医师药师临床用药指南（第一版）：1086. 2 胡大一，周鹏. ACC/AHA专家协约文件—西地那非在心血管疾病病人中的应用.中国医药导报[J] 2000，2（3）：13—14. 3 李小明，胡爱虹.磷酸二酯酶抑制剂的药理及临床应用进展[J].妥徽医药2006，10（6）464-466. 4 王林啸，肖玥玥，段永丽，唐启东.磷酸二酯酶5抑制剂的研究进展[J].中国药物化学杂志[J].2017 , 10 (139 ):401-405. |
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