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陆怡，濮丽英，周利群，余齐鸣
浙江省肿瘤医院 免疫营养在临床营养支持、免疫调节和维护肠道黏膜屏障功能方面发挥着重要作用。近年来，免疫营养越来越受到重视，已成为肿瘤营养疗法的发展方向。本文通过对常用的三种免疫营养素谷氨酰胺、ω-3多不饱和脂肪酸和精氨酸与恶性肿瘤的关系进行综述，为临床肿瘤患者营养疗法提供参考。 通讯作者：余齐鸣（13666669552@139.com） 原文参见：现代肿瘤医学. 2017;25(22):3722-3726.
恶性肿瘤患者大多伴有营养不良及免疫功能抑制和下降，近年来临床研究的热点已从肿瘤营养支持发展为肿瘤免疫营养疗法，免疫营养是指通过使用某些特殊的免疫营养物质，来预防和纠正肿瘤患者的营养不良，并且发挥调节机体免疫机制，刺激免疫细胞，增强免疫应答，减轻有害或过度的炎症反应，维护肠黏膜屏障功能的一类营养疗法手段。目前研究及临床应用较多的免疫营养物质有：谷氨酰胺、ω-3多不饱和脂肪酸、精氨酸等。许多研究表明【1,2】，免疫营养疗法应用于恶性肿瘤患者，能促进患者蛋白质合成和酶的表达，激活免疫细胞，减少术后感染和并发症的发生，不但达到了改善营养状况，增强免疫力的目的，又对肿瘤患者的生活质量及结局有着积极作用。免疫营养已经成为肿瘤营养疗法的发展方向。 1 免疫营养素对肿瘤的作用机制 1.1 谷氨酰胺与肿瘤 谷氨酰胺是细胞内含量最丰富的游离氨基酸，也是机体最重要的氮源物质，具有维持氮平衡的作用。肿瘤细胞的生长也需要从血液中摄取大量的谷氨酰胺作为代谢底物，其消耗的增加使血浆和肌肉中的谷氨酰胺浓度明显下降，因此导致肠道及机体免疫系统防御功能下降，免疫系统功能低下将增加肿瘤患者被感染的风险，还可能导致肿瘤细胞的扩散和转移【3】。谷氨酰胺是肠道上皮细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和成纤维细胞的重要代谢底物，充足的谷氨酰胺对于维持机体肠黏膜屏障功能、促进淋巴细胞增殖分化、增强巨噬细胞吞噬能力、减少机体炎症反应至关重要【4,5】。文献研究表明【6,7】，补充足够的谷氨酰胺有利于改善高应激状态下的免疫应答，降低肿瘤患者感染的发生率，缩短住院时间，减少住院费用。 为了探讨在化疗的同时加入谷氨酰胺是否具有协同作用，Rubio等【8】做了相关研究，给予荷瘤大鼠含谷氨酰胺1g/kg/d的饮食，48小时后给予单次剂量甲氨蝶呤20mg/kg，化疗24小时后处死大鼠，研究结果发现实验组大鼠肿瘤体积明显减少。应用高效液相色谱法发现，实验组肿瘤组织内甲氨蝶呤浓度是对照组的3倍，而肿瘤细胞的细胞质中甲氨蝶呤浓度是对照组的14倍。提示谷氨酰胺有增强甲氨蝶呤抗肿瘤效果。周雪峰等【9】研究表明，补充外源性谷氨酰胺对于5-氟尿嘧啶化疗后的肿瘤细胞生长具有抑制作用，能改善化疗后的细胞免疫功能抑制。补充谷氨酰胺后荷瘤大鼠肿瘤组织增殖细胞核抗原表达降低，推测可能与补充外源性谷氨酰胺协同5-氟尿嘧啶干扰了肿瘤组织嘌呤、嘧啶、氨基甲酰磷酸和烟酰胺腺嘌呤二核甘酸等的代谢有关。Yoshida等【10】研究结果发现，在化疗期间对荷瘤大鼠给予全胃肠外营养补充谷氨酰胺可以降低机体蛋白质的分解代谢，纠正机体负氮平衡。富含谷氨酰胺的饮食可以刺激肠道细胞谷氨酰胺载体的活性，增加小肠上皮细胞从肠道内摄取谷氨酰胺。肠道吸收的谷氨酰胺可以帮助维持肝脏内谷胱甘肽的合成，减少化疗药物对肝脏的损害，增强化疗效果。 1.2 ω-3多不饱和脂肪酸与肿瘤 ω-3多不饱和脂肪酸是人体必需脂肪酸，主要包括α-亚麻酸、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。α-亚麻酸是ω-3多不饱和脂肪酸的前体，在人体中经过去饱和延长反应生成EPA和DHA。近年来，ω-3多不和脂肪酸是研究的热点，ω-3多不饱和脂肪酸可以影响细胞膜结构的完整性、稳定性和流动性，影响细胞运动，受体形成，受体与配体的结合，从而减少细胞因子的产生和释放，下调炎性因子，改善组织的血供和氧代谢。目前许多文献研究提示【11-14】，ω-3多不饱和脂肪酸有明确的抗肿瘤活性，对抑制恶性肿瘤的发生、增殖和促凋亡有着重要作用。 恶性肿瘤的生长、侵袭及转移都需要新生血管来获得营养和能量，在肿瘤治疗过程中，血供的改变是影响肿瘤大小能否被控制和缩小的关键因素。研究发现ω-3多不饱和脂肪酸可抑制肿瘤细胞新生血管的形成，Colas等【15】在小鼠乳腺癌模型中发现化疗前给予富含DHA饲养的小鼠，其瘤体的血管密度较对照组降低43%，完成化疗后血管密度降低更加明显。 ω-3多不饱和脂肪酸还能抑制肿瘤细胞的增殖诱导其凋亡，Collett等【16】研究发现，给予YAMC-Ras结肠癌细胞系50μmol/L DHA培养，能有效抑制其DNA的合成，影响癌基因编码的相应蛋白，从而抑制结肠癌细胞的增殖。Siagsvold等【17】在结肠癌研究中观察到，在DHA治疗后的动物模型中，抗凋亡因子Bcl家族中Bcl-2和Bcl-XL的表达下调，促凋亡蛋白、DNA损伤相关基因53/C/EBP的同源蛋白表达上调。Blanckaert等【18】在DHA治疗乳腺癌的研究中发现，胱天蛋白酶-3活性升高，乳腺癌细胞中出现染色质固缩等细胞凋亡现象。 探讨ω-3多不饱和脂肪酸对化疗的影响，郭卫东等【19】研究证实：①单独应用ω-3系脂肪酸，可减少胃癌肿瘤细胞的侵袭性和局部转移，导致肿瘤组织局灶性坏死，并能引起肿瘤细胞代谢障碍和凋亡。②ω-3系脂肪酸可增强表柔比星抗肿瘤效果，说明化疗联合使用ω-3系脂肪酸可减少表柔比星用量。③ω-3系脂肪酸可减少化疗后表柔比星的毒副作用，而对机体正常器官无不良影响。Calviello等【20】的试验研究也表明，DHA可使结肠癌细胞p53野生型（LS-174和Colo320）和p53突变型（HT-29和Colo205）对5-氟尿嘧啶的化疗达到增敏作用。 1.3 精氨酸与肿瘤 精氨酸是一种半必需氨基酸，它是鸟氨酸循环的中间产物，以及蛋白质、肌酸、多胺和NO生物合成的前体物质。精氨酸参与体内淋巴细胞内的代谢过程，在免疫调节、免疫防御、保护肠道黏膜功能、肿瘤的特异性免疫方面发挥着重要作用。 动物模型研究结果显示，在饮水和饲料中添加精氨酸，对大多数肿瘤的形成、生长和转移过程有着明显的抑制作用。Ensor等【21】的研究表明，精氨酸可以抑制人类肝癌细胞、黑色素瘤等多种肿瘤细胞的生长。但也有报道表明，精氨酸具有促进一些肿瘤生长和转移的作用。张俊等【22】研究结果提示，平衡氨基酸能促进肿瘤的生长，一定剂量的精氨酸对肿瘤生长具有抑制作用，而超大剂量的精氨酸能促进肿瘤细胞的生长。 探讨精氨酸对化疗的影响，Ogilvie等【23】研究表明，精氨酸可使肿瘤细胞从G0期进入S期的数量增多，联合应用多柔比星或5-氟尿嘧啶，可增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，更大程度的杀伤肿瘤细胞。进一步的研究表明，精氨酸可加强5-氟尿嘧啶抑制肝癌生长。补充适当剂量的精氨酸能辅助5-氟尿嘧啶抑制肿瘤细胞生长，与5-氟尿嘧啶化疗对照组相比，添加精氨酸实验组免疫细胞淋巴细胞转化率明显增高，自然杀伤细胞活性也明显增强。精氨酸改善5-氟尿嘧啶化疗后免疫功能的机制可能为【24,25】：①精氨酸在体内经一氧化氮合酶催化生成一氧化氮，一方面直接抑制肿瘤细胞内三羧酸循环和核酸的合成；另一方面通过提高巨噬细胞的活性，调节T细胞介导的细胞免疫反应；②精氨酸通过增加荷瘤宿主细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和辅助性T细胞（Th）的产生和功能，使淋巴细胞对有丝分裂原PHA和刀豆蛋白A的反应显著提高，并能增高LAK和NK细胞的活性，促进巨噬细胞的激活和吞噬。 2 免疫营养评估指标 恶性肿瘤患者普遍存在营养不良的同时还伴有免疫功能低下，表现为细胞免疫和体液免疫功能缺陷，机体对癌细胞的杀伤能力减退。评估免疫功能的指标主要包括细胞免疫指标和体液免疫指标。 细胞免疫指标包括：淋巴细胞总数、T淋巴细胞亚群（包括：CD3+、CD4+、CD8+、CD4+与CD8+比值）。机体的T淋巴细胞是免疫监视系统中的主要功能细胞。已知免疫功能的稳定依赖于辅助性T细胞（Th）和抑制性T细胞（Ts）两亚群之间的平衡，CD4+细胞具有促进效应细胞抗肿瘤作用，CD8+细胞主要起免疫抑制的作用，CD4+/CD8+比值能反映Th/Ts二者之间的平衡，可作为衡量恶性肿瘤患者免疫抑制程度的重要指标，低CD4+、低CD4+/CD8+及高CD8+对机体免疫状态不利【26】。恶性肿瘤患者的免疫功能常受到抑制，营养不良可导致免疫功能低下，手术及放化疗的应激将加重免疫抑制状态，主要表现为循环中辅助性淋巴细胞亚群CD4+减少，抑制性淋巴细胞亚群CD8+相对增加，CD4+/CD8+比值下降，NK细胞活性下降。NK细胞是机体重要的免疫细胞，能直接分泌细胞毒因子杀伤肿瘤细胞，具有非特异性细胞杀伤和免疫调节作用，其活性下降往往是肿瘤细胞发生、发展和远处转移的重要原因。 体液免疫指标主要包括IgG、IgM和IgA，人体总免疫球蛋白的70%～80%是由胃肠道产生的，其中的大部分来源于肠上皮相关淋巴组织。有研究表明，给予肠内营养制剂的动物模型能很好的维持肠黏膜上皮相关淋巴组织和IgA的水平。 多数研究提示，肿瘤患者术后第1天补体C3、C4、IgG、IgM、IgA水平及CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞百分率等均有所下降，说明手术创伤使机体在体液免疫和细胞免疫方面均受到不同程度的抑制。患者使用肠内免疫营养疗法后，一般在术后第7天抽血结果提示，血淋巴细胞总数、CD3+、CD4+及CD4+/CD8+、IgG、IgA、IgM、NK细胞活性等均出现明显上升，CD8+则降至术前水平【27】。说明免疫营养疗法能有效的纠正患者免疫抑制状态，提高Th和Th/Ts细胞比例，增高体液免疫指标IgG、IgA、IgM的水平【28】。 3 给予肿瘤患者营养支持的必要性和指征 肿瘤细胞分解代谢高于正常细胞，分裂增殖旺盛，在它们分裂、增殖过程中需要大量的营养物质，关于对肿瘤患者进行营养支持是否会促进肿瘤快速生长，这个问题一直是医护人员所担心的。尽管迄今尚无确切的临床证据证明营养支持会导致恶性肿瘤的复发和转移，并对肿瘤患者生存率产生负面影响，但是研究者们在一些动物模型实验中的确观察到了上述现象，包括肿瘤体积增大、重量增加、蛋白质合成率提高等【29】。值得注意的是，在动物模型中肿瘤重量/动物总体重量约10%～20%，但在人体中罕有超过1%；荷瘤动物疾病状态占动物生命周期的比值远远超过人体肿瘤，实验肿瘤的细胞动力学通常与人类肿瘤有很大的区别，增殖速度在动物体内要快很多。因此用实验动物肿瘤模型中的数据解释人体中的情况并不恰当。目前的学术观点认为，恶性肿瘤的生物学特性之一是无论外源营养供给是否充足，肿瘤细胞仍能从机体内源源不断地摄取营养物质，造成人体出现厌食、体重减轻、营养不足等现象。而且恶性肿瘤细胞的增殖有其生物学规律，如果单纯采取饥饿、减少热量和蛋白摄入的方法，将给人体造成更严重的伤害【30,31】。 目前国际上许多营养学会基于循证医学证据，提出了肿瘤患者围手术期、放化疗期及姑息治疗期的营养疗法指南和指导原则，营养疗法指南一般将肿瘤患者分为3类：非终末期手术患者、非终末期放化疗患者和终末期患者。对于非终末期手术患者，大量临床研究表明，存在中、重度营养不足的大手术患者，术前10～14天营养支持能够降低手术并发症发生率【32】。而对于无营养不良、轻度营养不良或术后7天内可获取足量经口进食的肿瘤患者，术前肠外营养支持并无益处。对于非终末期放化疗患者，营养支持的目的是提高肿瘤患者对放化疗的耐受性，减轻治疗相关的不良反应，提高患者生存质量，营养支持人群包括治疗开始前已经存在中、重度营养不良的患者，或在放化疗过程中出现严重不良反应，预计1周以上不能进食者，应及时进行营养支持疗法。 如果治疗过程中因食欲下降等原因造成每日摄入能量<60%目标量超过10天的患者，应补充肠外营养【33】。对于终末期肿瘤患者的营养支持不仅仅是一个医学问题，更多的涉及到伦理、患者和家属的意愿，医护人员应以临床指征和社会伦理为依据，认真评估每个患者营养支持疗法的风险效益比，参考营养支持疗法适应证和尊重患者意愿的前提下，合理使用有限的医疗资源。一般来说对于预计存活期超过2个月且不能摄食的患者，可给予营养支持，而对于大部分终末期肿瘤患者，则不宜再进行营养支持【34】。 综上所述，对肿瘤患者进行合理的临床营养支持是必要的，在营养支持配方中添加免疫营养素能够抑制肿瘤细胞的发展和增殖，减少肿瘤细胞侵袭性和转移，诱导肿瘤细胞凋亡，提高机体的免疫功能改善结局，与化疗药物具有一定的协同作用，能增加化疗的敏感性，减轻不良反应。因此，免疫营养支持在恶性肿瘤的治疗中具有广阔的前景。 相关阅读 参考文献 Moya P, Miranda E, Soriano-Irigaray L, et al. 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