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过去的一年里，奇点糕们为大家介绍了不少癌症的研究，从预防到治疗。癌症无非就是“基因+环境”的相互作用，对于不少癌症，环境因素已经很明确了，比如吸烟和肺癌，幽门螺杆菌感染和胃癌，还有高脂饮食和肠癌。但是有那么一小撮人，他们可能一出生就“注定”了要得肠癌，和什么生活方式都没关系！
他们就是家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者。FAP是由腺瘤性息肉病基因（APC）突变导致的，属于常染色体显性遗传病，患者肠腔内布满大大小小的息肉，至少在100枚以上，最多可达到上千枚，严重时几乎观察不到正常肠粘膜。如果不能早期发现并且进行肠切除重建的话，随着时间的发展，患者几乎100%会发展成结直肠癌！而这些遗传性结直肠癌的患者大概占了全部结直肠癌患者的5%[1]。
通过以往的研究，我们知道肠道微生物在非遗传性的散发性结直肠癌（也就是常见的普通结直肠癌）发生发展中发挥着要作用，但是对于遗传性结直肠癌来说，微生物也扮演着重要角色吗？Nobody knows~都说到这了，大家大概也猜到了，是的，新研究证实了，两种极其常见的肠道微生物——大肠杆菌和脆弱拟杆菌的特殊亚种正是推动FAP患者的肠道息肉发展为肿瘤的关键因素[2]。
约翰霍普金斯大学Bloomberg-Kimmel癌症中心的Cynthia Sears教授带领团队在Science上发表了研究，他们发现，产肠毒素的脆弱拟杆菌（ETBF）能够“吞噬”部分肠道黏液层，破坏肠道屏障，让它自己和包含有聚酮合酶基因（pks）编码的“基因毒性岛”序列的大肠杆菌（pks+大肠杆菌）一起侵入肠道黏液层内层，并且形成生物膜[2]。 Cynthia Sears教授 生物膜对宿主免疫系统的抗性很强，将细菌包裹在一起，还包括一些帮助细菌生长繁殖的营养物质，形成一个“风雨不动安如山”的微环境。黏液层紧邻肠道上皮细胞层，这两种细菌产生的毒素已经被证明能够诱导细胞的DNA损伤，加上慢性炎症，促进了结直肠癌的发生[3,4]。
研究人员检查了6名接受了切除术的FAP患者的肠组织，他们发现70%患者的肠粘膜上的细菌是呈斑块状分布的，看起来“斑斑驳驳”的，显然，这一个小“斑块”就是一个生物膜细菌聚合体。而在切除术前24小时内口服过抗生素的患者则没有发现这样的生物膜的存在。 生物膜形成的过程，一些单个的细菌→一层细菌→小细菌群落→生物膜 通过测序，研究人员发现，生物膜中最主要的两种细菌就是pks+大肠杆菌和ETBF，在APC基因突变的FAP小鼠模型中，他们发现了和患者同样的现象。
研究人员又对25份切除术后保存的FAP患者的肠组织样本和23份来自健康人的进行了对比，发现FAP患者中pks+大肠杆菌和ETBF的比例明显高于健康人（68%，60%vs22%，30%）。研究人员尝试将这两种菌分别或是一起定植给用致癌化学物质处理过的无菌小鼠，结果发现，分别定植的小鼠，无论是定植了哪种菌都只有极少数发展出了肿瘤，而两种一起定植的在同样时间内都不幸患上了肠癌。
这一结果也被复制到了FAP小鼠中，移植了两种菌的小鼠体重迅速下降，在第8周时因肿瘤死掉了80%，剩下的20%也没能活过第12周。与之形成强烈对比的是，单独移植了ETBF或pks+大肠杆菌的两组小鼠在第15周时仍有90%和100%的存活率。而且，定植了两种菌的小鼠在早期炎症水平也更高，这也是推动肿瘤发生发展的原因之一。也就是说，这两种菌是要勾搭在一起，才能促进肿瘤的形成，单打独斗是不行的。 单独定植ETBF（蓝）、单独定植pks+大肠杆菌（紫）和两种一起定植（橘）的FAP小鼠生存率随时间的变化 尽管早期炎症水平更高，不过组织病理学的评估显示，对于单菌定植和双菌定植的小鼠来说，15周内的总体炎症水平差距并不是特别明显，总体炎症水平并不能解释肿瘤形成上的巨大差异。那么问题出在哪了呢？
研究人员认为应该是某一类炎症挑起了大梁。这个念头让Sears教授想起了自己2009年时在《自然医学》杂志上发表过的研究，她发现白介素17这种炎性因子是ETBF诱导肿瘤形成的关键[4]，于是这次她又将关注点集中在了白介素17上。
进一步的实验发现，基因缺陷导致不能产生白介素17的小鼠即使一起定植了两种菌，也不会发展出肿瘤。所以，白介素17导致的炎症才是关键。
在这篇研究发表的前一天，Sears教授就已经在Cell Host＆Microbe杂志上发表了一篇关于ETBF诱导结直肠癌发生的机制的研究了，刚好是这个新研究的一个补充。她发现，ETBF产生的毒素（BFT）触发结肠免疫细胞产生白介素17，这种炎性分子直接作用于结肠上皮细胞，进一步激活促进炎症的NF-κB通路和Stat3蛋白，激活后会诱导一些信号分子（CXC趋化因子）的释放，招募更多的免疫细胞参与炎症反应，促进肿瘤发生[5]。
在以前的研究中，研究团队曾发现散发性结直肠癌患者的癌变早期也能检测到生物膜，生物膜的形成对肿瘤的发生发展是一个重要的影响因素[6,7]。而且APC基因的突变虽然是导致FAP的直接原因，但是在散发性结直肠癌患者中也有APC的突变。因此这项研究的意义不仅仅在于了解FAP患者是如何发展为结直肠癌的，对于具有APC突变的散发性患者来说同样有着重要意义。
Sears教授表示，这两项研究为预防结直肠癌发生的新策略提供了思路，例如，利用益生菌来阻止两种产毒菌的定植，或者针对它们产生的毒素研发出靶向药物或疫苗，在癌变的发展过程中进行遏制[1]。 参考资料： [1] https://www./news/media/releases/bacteria_play_critical_role_in_driving_colon_cancers [2] http://science./content/359/6375/592 [3] Arthur J C, Perez-Chanona E, Mühlbauer M, et al. Intestinal inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota[J]. science, 2012, 338(6103): 120-123. [4] Wu S, Rhee K J, Albesiano E, et al. A human colonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type 17 T cell responses[J]. Nature medicine, 2009, 15(9): 1016. [5] http://www./cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(18)30042-8 [6] Dejea C M, Wick E C, Hechenbleikner E M, et al. Microbiota organization is a distinct feature of proximal colorectal cancers[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014, 111(51): 18321-18326. [7] Johnson C H, Dejea C M, Edler D, et al. Metabolism links bacterial biofilms and colon carcinogenesis[J]. Cell metabolism, 2015, 21(6): 891-897. |
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