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秦强，徐保平△（国家儿童医学中心 国家呼吸系统疾病临床研究中心 首都医科大学附属北京儿童医院 呼吸科，北京100045） 流行性感冒（流感）是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病。2017年入冬以来，全国各地处于流感流行高峰水平。全国流感监测结果显示：流感样病例就诊百分比和流感病毒检测阳性率均显著高于过去3年同期水平，流感活动水平仍呈现上升态势，本次冬季流感活动强度高于往年。 1 概况 1.1 流感的类型和传播途径 目前感染人的主要是甲型流感病毒中的H1N1、H3N2亚型及乙型流感病毒中的Victoria和Yamagata系。流感病毒对紫外线、热、酸碱以及常用消毒剂和乙醚、氯仿、丙酮等有机溶剂均敏感；通常在56℃温度下，30分钟即可被灭活；pH＜3.0或＞10.0时感染力很快被破坏；在75%乙醇或1%碘附作用下30分钟，均可以灭活流感病毒。因此，正确的消毒措施可以减少流感的传播。 流感主要通过患者呼吸道分泌物的飞沫传播，也可以通过接触传播。常见潜伏期为l～4天(平均2天)，从潜伏期末到发病的急性期均有传染性。一般感染者在临床症状出现前24～48 小时即可排出病毒，排毒量在感染后0.5～1.0天显著增加，在发病后24 小时内达到高峰。成人和较大年龄儿童一般持续排毒5天(3～8天)，患者感染不同毒株的排毒时间也会有差异。成人患者可在发病后持续≥1周的时间排毒，排毒量更大。低龄儿童发病时的排毒量与成人相同，但排毒时间更长。与成人相比，婴幼儿病例中，长期排毒很常见(1～3周)。人类免疫缺陷病毒(HIV)感染等免疫功能低下或缺陷患儿的病毒清除能力更差，排毒时间更长。因此，儿童在流感的传播中具有重要作用，经常将流感病毒传给家庭成员，或作为传染源带入学校和社区。除了普遍认为的呼吸道传染途径，应强调接触传染的重要性，特别是在医院和人群密集的地方。加强消毒和洗手可以有效降低发病率；无论国内还是国外的方案，都强调了接种疫苗的重要性。 1.2 易感染流感的人群 下列人群感染流感病毒，较易发展为重症病例，应给予高度重视，发病48小时内应给予抗病毒药物治疗，进行流感病毒核酸检测及其他必要检查：①年龄＜5岁的儿童（＜2岁易发生严重并发症）；约1/3的死亡病例无基础疾病，死亡患儿多＜5岁，多死于起病7天内，特别是3天内。美国的推荐方案中强调治疗效果最佳的时期是症状出现的48小时内。②年龄≥65岁的老年人；③伴有以下疾病或状况者：慢性呼吸系统疾病、心血管系统疾病（高血压除外）、肾病、肝病、血液系统疾病、神经系统及神经肌肉疾病、代谢及内分泌系统疾病、免疫功能抑制(包括应用免疫抑制剂或HIV感染等致免疫功能低下)；④肥胖者[体重指数（BMI）＞30kg/m2]；⑤妊娠期妇女。 甲、乙型流感病毒通过血凝素结合呼吸道上皮细胞含有唾液酸受体的细胞表面启动感染。流感病毒通过细胞内吞作用进入细胞，病毒基因组在细胞核内进行转录和复制。约8小时即能完成1个复制周期，产生大量子代病毒颗粒，这些病毒颗粒通过呼吸道黏膜扩散并感染其他细胞。流感病毒感染人体后，可以诱发细胞因子风暴，导致全身炎症反应，出现急性呼吸窘迫综合征、休克及多脏器功能衰竭。因此，在重症患者的治疗中，强调防治并发症，并进行及时有效的器官功能支持。 2 临床表现 潜伏期为1～7天。成人主要表现为发热、头痛、肌痛和全身不适，体温可达39～40℃，可有畏寒、寒战，多伴全身肌肉关节酸痛、乏力、食欲减退等全身症状，常有咽喉痛、干咳，可有鼻塞、流涕、胸骨后不适等。颜面潮红，眼结膜充血。儿童感染流感病毒可能表现为轻型流感，多突然起病，除高热等症状外，儿童消化道症状多于成人。婴幼儿流感的临床症状往往不典型。新生儿流感少见，但如患流感易合并肺炎，常有脓毒症表现，如嗜睡、拒奶、呼吸暂停等症状。儿童出现流感病毒引起的急性喉炎、急性中耳炎、气管炎、支气管炎、毛细支气管炎、肺炎等症状较成人常见。儿童甲型H1N1流感易合并脑炎或脑病。合并细菌感染增加流感病死率，常见细菌为金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌及其他链球菌属细菌。无并发症者病程呈自限性，多于发病3～4天后体温逐渐消退，全身症状好转，但咳嗽、体力恢复常需1～2周。 流感常见的并发症：①肺炎是流感最常见的并发症，可分为原发性流感病毒性肺炎、继发性细菌性肺炎或混合性肺炎。流感起病后2～4天病情进一步加重，或在流感恢复期后病情反而加重，出现高热、剧烈咳嗽、脓性痰、呼吸困难，肺部湿性啰音及肺实变体征。外周血白细胞总数和中性粒细胞显著增多，以肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌等为主。儿童呼吸系统并发症较多见，包括急性支气管炎、塑形性支气管炎、肺炎、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、气漏综合征（如气胸、纵隔和皮下气肿）等。②神经系统损伤包括脑炎、脑膜炎、急性坏死性脑病、脊髓炎、吉兰-巴雷综合征等。儿童患者并发神经系统病变后往往预后不良。③心脏损伤不常见，主要有心肌炎、心包炎。可见肌酸激酶升高、心电图异常，重症病例可出现心力衰竭。此外，感染流感病毒后，心肌梗死、缺血性心脏病相关住院和死亡的风险明显增加。部分流感患儿在流感病程中未发现心肌炎而隐匿发展至扩张型心肌病。④肌炎和横纹肌溶解，主要症状有肌痛、肌无力、肾衰竭，血清肌酸激酶、肌红蛋白升高、急性肾损伤等。⑤脓毒性休克表现为高热、休克及多脏器功能障碍等。儿童重症更容易出现多器官功能衰竭，同时重症病例常继发细菌感染，以肺部并发细菌感染多见，病原菌以革兰阳性菌最多，前三位的细菌分别为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌。 实验室检查 3.1 外周血常规 白细胞总数一般不高或降低，重症病例淋巴细胞计数明显降低。C-反应蛋白（CRP） 可正常或轻度增高。儿童患者中性粒细胞增高、CRP增高，除了考虑细菌感染以外，还提示重症流感。 3.2血生化 部分病例出现低钾血症,少数病例肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、肌酐等升高。 3.3 病原学相关检查 病毒核酸检测的特异性和敏感性最好，且能区分病毒类型和亚型。但是目前该方法在基层尚未普及，临床医生可以根据其他检查方法综合判断。由于快速抗原检测的敏感性低于核酸检测，因此对快速抗原检测结果的解释应结合患者流行病史和临床症状综合考虑。该方法对标本取材质量有严格要求，因此，如果临床怀疑而结果阴性，可以重复检查以提高阳性率。 3.4血清学检测 检测流感病毒特异性IgM和IgG抗体水平。动态检测的IgG抗体水平恢复期比急性期有4倍或以上升高，具有回顾性诊断意义。该方法适合回顾性诊断和分析，对于急性期的诊断帮助有限。 3.5 病毒分离培养 从呼吸道标本中分离出流感病毒。在流感流行季节，对流感样病例快速抗原诊断和免疫荧光法检测阴性的患者建议也做病毒分离。使用鸡胚或传代细胞培养分离病毒，是流感病毒鉴定的金标准，但灵敏度低、培养时间长、对实验室条件和实验人员的技术要求高，故不适用于在临床工作中做流感诊断。 影像学表现 并发肺炎者影像学检查可见肺内斑片状、磨玻璃影、多叶段渗出性病灶；进展迅速者，可发展为双肺弥漫的渗出性病变或实变，个别病例可见胸腔积液。儿童病例肺内片状影出现较早,多发及散在分布多见，易出现过度充气，影像学表现变化快，病情进展时病灶扩大融合，可出现气胸、纵隔气肿等征象。在儿童患者中，还需要跟其他病毒（特别是腺病毒）肺炎做鉴别。 诊断 5.1 临床诊断病例 出现上述流感临床表现，有流行病学证据或流感快速抗原检测阳性，且排除其他引起流感样症状的疾病。 5.2 确定诊断病例 有上述流感临床表现，具有以下1种或以上病原学检测结果为阳性：①流感病毒核酸检测阳性。②流感病毒分离培养阳性。③急性期和恢复期双份血清的流感病毒特异性IgG抗体水平≥4倍升高。在不具备流感抗原检查的单位，为了提高临床对流感病例，特别是不典型的儿童病例的诊断率，提出了流感样病例的概念：发热(腋下体温≥38℃)，伴咳嗽或咽痛之一，缺乏实验室确定诊断为某种其他疾病的依据。 重症与危重病例 6.1 重症病例 出现以下情况之一：①持续高热＞3天，伴有剧烈咳嗽，咳脓痰、血痰，或胸痛；②呼吸频率快，呼吸困难，口唇发绀；③神志改变：反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等；④严重呕吐、腹泻，出现脱水表现；出现少尿、无尿及急性肾损伤。⑤合并肺炎；胸片显示双侧或多肺叶浸润影，或入院48 小时内肺部浸润影扩大≥50％。⑥原有基础疾病明显加重。发生重症或危重症病例的主要风险因素包括：有慢性基础疾病；年龄＜5岁，尤其＜1岁；持续高热＞3天，伴剧烈咳嗽、咳脓痰或血性痰、胸痛。 6.2 危重病例 出现以下情况之一：呼吸衰竭；急性坏死性脑病；脓毒性休克；多脏器功能不全；出现其他需进行监护治疗的严重临床情况。 鉴别诊断 7.1 普通感冒 流感的全身症状比普通感冒重；追踪流行病学史有助于鉴别；普通感冒的流感病原学检测阴性，或可找到相应的感染病原证据（表1）。 7.2 其他类型上呼吸道感染 包括急性咽炎、扁桃体炎、鼻炎和鼻窦炎，感染与症状主要限于相应部位，局部分泌物流感病原学检查阴性。 7.3 其他下呼吸道感染 流感有咳嗽症状或合并气管-支气管炎时需与急性气管-支气管炎相鉴别；合并肺炎时需要与其他肺炎，包括细菌性肺炎、衣原体肺炎、支原体肺炎、病毒性肺炎、真菌性肺炎、肺结核等相鉴别。根据临床特征可作出初步判断，病原学检查可确诊。 治疗 8.1 基本原则 对临床诊断病例和确诊病例应尽早隔离治疗。住院治疗标准（满足下列标准≥1条）：①妊娠中晚期妇女。②基础疾病明显加重，如：慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、慢性心功能不全、慢性肾功能不全、肝硬化等。③符合重症或危重流感诊断标准。④伴有器官功能障碍。非住院患者居家隔离，保持房间通风。充分休息，多饮水，饮食应当易于消化和富有营养。密切观察病情变化，尤其是儿童和老年患者。流感病毒感染高危人群容易引发重症流感，尽早抗病毒治疗可减轻流感症状，缩短流感病程，降低重症流感的病死率。避免盲目或不恰当使用抗菌药物，仅在流感继发细菌性肺炎、中耳炎和鼻窦炎等时才有使用抗生素的指征。儿童忌用阿司匹林或含阿司匹林药物以及其他水杨酸制剂。因此，需要临床评估患儿的一般状况、疾病的严重程度、症状起始时间及当地流感流行状况等，以确定治疗方案。在发病48 小时内尽早开始抗流感病毒药物治疗，合理使用对症治疗药物，避免盲目或不恰当使用抗生素。 8.2 对症治疗 高热者可进行物理降温，或应用解热药物；咳痰严重者给予止咳祛痰药物；根据缺氧程度可采用鼻导管、开放面罩及储氧面罩进行氧疗。 8.3 抗病毒治疗 发病 48小时内进行抗病毒治疗可减少流感并发症、降低住院患者的病死率、缩短住院时间，发病时间超过 48小时的重症患者依然能从抗病毒治疗中获益。重症流感高危人群及重症患者，应在发病 48小时内给予抗流感病毒治疗，不必等待病毒检测结果；如果发病时间＞48 小时，症状无改善或呈恶化倾向时也应进行抗流感病毒治疗。无重症流感高危因素的患者，发病时间＜48 小时，为缩短病程、减少并发症也可以抗病毒治疗。神经氨酸酶抑制剂对甲型、乙型流感均有效。 奥司他韦：成人剂量每次75mg，每日2次，疗程5天，重症病例剂量可加倍，疗程可延长。肾功能不全者要根据肾功能调整剂量。儿童流感季节抗流感病毒药物治疗及预防推荐剂量。奥司他韦在早产儿使用剂量要低于足月儿，胎龄＜38周婴儿：剂量1.0mg／(kg·次)，2次/d；胎龄38～40周婴儿：1.5mg／(kg·次)，2次/d；＞40周胎龄：3.0 mg／(kg·次)，2次／d；极早产儿(＜28周胎龄)，应当咨询儿科专业医师，但其在早产儿中的安全性和疗效尚无前瞻性研究评价（表2）。 扎那米韦适用于成人及7岁以上青少年，用法：每日2次，间隔12小时；每次10mg（分2次吸入）。但吸入剂不建议用于重症或有并发症的患者。帕拉米韦成人用量为300～600mg，＜30天新生儿6mg/kg，31～90天婴儿8mg/kg，91天至17岁儿童10mg/kg，静脉滴注，每日1次，1～5天，重症病例疗程可适当延长。目前临床应用数据有限，应严密观察不良反应。离子通道M2阻滞剂金刚烷胺和金刚乙胺仅对甲型流感病毒有效，但目前监测资料显示甲型流感病毒对其耐药，不建议使用。奥司他韦是治疗流感的重要药物，应合理同时避免过度应用。美国的推荐意见指出，抗病毒药物并不能取代疫苗的作用。 8.4 重症病例的治疗 治疗原则：积极治疗原发病，防治并发症，并进行有效的器官功能支持。如出现低氧血症或呼吸衰竭，应及时给予相应的治疗措施，包括氧疗或机械通气等。合并休克时给予相应抗休克治疗。出现其他脏器功能损害时，给予相应支持治疗。出现继发感染时，给予相应抗感染治疗。重症患者治疗中强调是对原发病的治疗，并维护脏器功能，防治并发症。目前尚缺乏肾上腺皮质激素治疗重症流感的循证医学依据。全身使用大剂量激素可能导致继发感染，增加病毒复制。因此，仅在血流动力学不稳定时使用，对感染性休克需要血管加压药治疗的患儿可以考虑使用小剂量激素。 预防 接种流感疫苗是预防流感最有效的手段，可以显著降低接种者罹患流感和发生严重并发症的风险。老年人、儿童、孕妇、慢性病患者和医务人员等流感高危人群应该每年优先接种流感疫苗。美国的推荐意见指出：建议＞6个月的儿童，每年10月底之前开始接种流感疫苗。今年国内的疫苗是三价的灭活疫苗，因此安全性问题不大。美国也推荐孕妇可以在妊娠的任何时间段接种流感疫苗。从事临床工作人员接种流感疫苗是预防和减少医源性流感传播的非常重要的手段，推荐每年都要接种。药物预防不能代替疫苗接种，只能作为没有接种疫苗或接种疫苗后尚未获得免疫能力的重症流感高危人群的紧急临时预防措施，可使用奥司他韦、扎那米韦等。 （本文编辑：习秋云） 立春节气 |
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