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文献ID： 发表期刊：Neurotherapeutics 发表时间：2017-12-27 影响因子：5.166 作者及单位：AchillesNtranos, Patrizia Casaccia 关键词：肠道菌群，髓鞘可塑性，行为认知，少突胶质细胞，前额皮层  导读： ① 通过研究无菌/抗生素处理的小鼠发现，肠道菌群在调控行为反应方面有重要作用，由此确立了菌群-肠-行为轴的概念； ② 肠道菌群构成的变化可影响菌群代谢物、胃肠激素、细胞因子和迷走神经传入信号，从而影响大脑和行为； ③ 菌群代谢物（如对甲酚、丁酸盐等）或通过改变MYRF和Sox10等因子的表达，影响少突胶质前体细胞分化，从而调控前额皮质中的髓鞘形成，改变小鼠行为； ④ 菌群神经疗法(益生菌干预、粪菌移植等)或可改善神经行为疾病。 前言 虽然我们的四肢不能再生，但是我们可以通过”脑神经可塑性”再造我们的大脑。早期脑理论认为人脑就像一部机器，不能改变其生理结构，但研究发现，人脑每天都在发生改变，以适应不断变化的环境。每个人的大脑都在以独一无二的方式不停地重塑着自己。“脑的可塑性”是指脑能够改变其结构和神经机制的能力。大脑对外界环境的反应使脑神经回路重新搭建了，进而改变大脑的功能。脑的可塑性使人类拥有了学习、修减和再学习的能力。 脑细胞分为脑神经元细胞和神经胶质细胞。我们的脑有150多种不同的脑神经元细胞。脑神经元细胞的主要功能是执行“输入-处理-输出”的过程。而胶质细胞就像是保姆，传送养分和氧气给脑神经元细胞，并带走垃圾，呵护着神经元细胞的健康。在神经系统里所有的细胞中，除去神经元，剩下的都是神经胶质。它们虽然不直接参与神经元间的“通讯”，但数目并不比神经元少。不少科学家将它们视作加入神经元“储备军”的潜力股。自2002年起，就有研究者们陆续发现，一些转录因子的组合能在体外诱导特定胶质细胞“变身”为神经元。神经发生(neurogenesis)就是由一砖一瓦(神经干细胞)搭建成房子(脑神经回路)的过程。包括从神经干细胞增殖成为定向前体细胞，并逐渐向功能区域迁移、不断发生可塑性变化建立突触联系从而产生神经功能的完整的过程。 神经形成和胶质再生发生在发育早期阶段，但轴突周围髓鞘的形成是个长期的过程，并持续发展到成年阶段。髓磷脂是一种脂肪物质，包裹着轴突。髓鞘形成源于前体细胞，主要发生在前额皮层(PFC)，即额叶皮层。“髓鞘可塑性”在调节个体适应环境和塑造行为认知方面有重要作用，而肠脑轴跟小胶质细胞活性，血脑屏障完整，海马神经再生，髓鞘形成，对压力的神经内分泌应答和神经递质产生均有关联。大脑各个区域在特定的敏感期内‘髓鞘化’，从而能够发展新的技能和能力。一个区域髓鞘化之后，功能就永固了。每个人出生的时候都拥有学习地球上6000种语言的能力。当一个婴儿长期聆听一种语言时，神经连接就在听觉皮层区域搭建好了。语言学习的窗口期在青春期到来的时候就关闭了。因此，好消息是你有可能通过调节菌群再塑一个“最强大脑”，坏消息是你已经老了。 在这篇综述中，作者将会论述PFC中髓磷脂对塑造行为认知的重要性以及成年人PFC髓鞘可塑性。接着，作者将针对脑肠轴阐述肠道微生物、PFC少突胶质细胞与行为认知之间的相互作用。 髓鞘可塑性和行为认知 1.髓鞘在PFC中的形成 PFC中髓鞘形成的降低与焦虑和抑郁行为的增加有关，可能导致社交障碍(社会退缩,Social withdrawal)。自闭症、焦虑、阿尔茨海默病和抑郁等精神疾病都发现了PFC中髓鞘的改变。 2.髓鞘可塑性影响行为反应 成年人的前额皮质已经经历了髓鞘形成，而髓鞘可塑性有助于个体适应新的体验。小鼠长期被隔离会损害髓鞘形成，引起少突胶质细胞表观遗传学改变，但其机制仍然不清楚。不过，最近有报道称，一种毒蕈碱抑制剂氯马斯汀可以防止由于髓磷脂形成而诱发的社交障碍，并影响到少突胶质细胞中表观基因组标记。影响PFC髓鞘形成可能因素中，肠道菌群是调髓鞘形成和神经行为发病的关键。 微生物-肠道-行为轴：一种新的PFC髓鞘形成和行为认知调节通路 微生物-肠-行为轴是一个动态和双向信号通路的复杂网络，是PFC中髓鞘形成和行为反应之间的联系。肠脑轴广义上包含肠道微生物、上皮细胞、肝脏、副交感神经和交感神经系统、大脑和脊髓、神经内分泌连接、代谢物、细胞因子、神经肽和信号分子等。大部分肠脑交流主要通过四种不同途径实现：1）迷走神经传入；2）肠激素；3）细胞因子；4）微生物代谢物。 肠道微生物结合环境信号和饮食信号可以影响大脑发育和行为的某些次级信使位点。包括一些微生物代谢物，如肠激素，细胞因子和迷走传入神经信号分子。 1.肠道菌群对行为的影响 肠道菌群对行为反应的调节作用主要通过无菌或抗生素处理小鼠实验来证明。无菌小鼠焦虑、抑郁以及恐惧有所改变。特别是雄性小鼠，表现出类似社交障碍、厌食、强迫症等症状。此外发现自病症患者肠道微生物的物种丰度和多样性与健康人显著不同。移植自闭症鼠的菌群，受体小鼠表现出相同的症状，这表明肠道菌群在调节宿主行为中起到核心作用，且菌群对行为的影响是双向而且是可逆的。 2.菌群-肠-行为轴通过PFC中髓鞘形成来影响行为 有研究发现每天灌喂一定量的抗生素可以避免NOD小鼠出现的抑郁、沮丧表现，表明肠道菌群在小鼠对压力应激的行为反应中起到作用。为了进一步证实这一点，将抑郁症小鼠的菌群包含梭菌，毛螺杆菌和疣微菌科，移植给无菌的C57BL/6小鼠，发现能诱导出相同的抑郁、自闭行为，同时发现受体小鼠PFC中髓鞘形成受损，少突胶质细胞的转录受到抑制。而菌群代谢产物对甲酚（酪氨酸代谢产物）在抑郁症小鼠中含量更高，体外实验发现对甲酚能抑制少体外突胶质细胞的分化。对甲酚不是唯一的可以影响髓鞘形成和行为的菌群代谢物，几项其他研究发现丁酸盐(一种短链脂肪酸)可调节小胶质细胞活性，影响少突胶质前体细胞(OPC)分化和髓鞘形成，可能是因为它具有类似于丙戊酸的组蛋白脱乙酰酶抑制的作用，这种情绪稳定药物可以在体外和体内抑制OPC分化。 3.菌群-肠-行为轴通过MYRF因子和Sox10基因调节PFC髓鞘形成 菌群代谢物可以通过调节转录因子Sox10或者髓磷脂基因调控因子(MYRF)的表达，干扰少突胶质前体细胞(OPC)的分化而影响前额皮质(PFC)中髓鞘的形成。因此调节菌群代谢产物含量，就有可能促进“髓鞘化”形成，从而缓解焦虑和抑郁。在分子水平上，髓鞘调节因子(MYRF)被证实是一种主要的高髓鞘形成的驱动因素，髓鞘形成需要Sry相关的HMg-box基因10(Sox10)高表达。而对甲酚可下调Sox10的表达。有趣的是，无菌小鼠没有对甲酚，Sox10表达的增加。有研究发现无菌小鼠PFC中神经活动有关的信号通路上调，髓鞘形成受神经元活性和从突触小泡上释放的谷氨酸的调节。这些数据进一步强化了肠道菌群在调节髓鞘可塑性中的中心作用，并且前额皮质(PFC)中髓鞘的形成是-肠-行为轴的关键。 神经性治疗新方向：微生物-肠-行为轴 微生物-肠-行为轴在各种神经行为疾病中的作用让我们看到了操纵肠道菌群进行治疗的潜力。每天补充益生菌如乳酸菌和拟杆菌菌株可以对抑郁症患者的情绪、焦虑和认知症状产生积极作用，其中焦虑有关的症状得到最大程度的改善。当然，益生菌制剂的作用尚存在诸多争议，除此之外，未来的微生物神经治疗干预还可以用于发育早期。现在有可能恢复由于剖腹产分娩的新生儿的菌群，使其类似于自然分娩的婴儿，从而潜在地纠正与其他研究中与大脑发育失调相关的异常早期微生物组成。对人类肠道菌群干预，在未来考虑是直接进行粪便移植，该方法已经成功地应用于对艰难梭菌感染的治疗。 总结 微生物-肠-行为轴，作为肠脑轴的一部分，可能直接影响行为认知。PFC是大脑处理行为反应的关键区域，它跟抑郁和自病症也有关。现有证据表明，通过菌群移植的方式可以转移小鼠行为认知特征和独特的微生物及其代谢物，比如对甲酚。这些微生物代谢物通过改变MYRF和Sox10在分子水平的表达调节PFC中的髓鞘可塑性。PFC中髓鞘形成的改变调节对压力应激的行为反应。此外，通过肠道菌群调节杏仁核-PFC谷氨酸能活性，还可以影响到PFC中的髓鞘可塑性并调节焦虑相关的症状。即便如此，还是需要更多的研究来进一步证明菌群-肠-行为轴的具体机制，最终目标将是寻找潜在的益生菌和微生物神经治疗干预措施，从而挽救已经在不同神经行为中观察到的微生物-肠道行为轴有关的疾病。 文献来源： |
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