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当今，仍然没有哪种疾病像癌症一样引起人们的极大恐惧。在大众的认知中，医疗技术虽然日新月异，但罹患癌症仍然意味着死亡判决书的到来，谈“癌”色变的局面丝毫没有改观。手术、放疗和化疗“三板斧”，对已经出现转移的晚期癌症患者仍束手无策。绝望的患者期盼抗癌医学技术有新突破，西方医疗界也把攻克癌症列为21世纪的“登月计划”。 2016年5月1日，一则医疗信息刷爆网络。罹患晚期滑膜肉瘤的大学生魏则西，尝试了各种医疗方法，在生命临终前，在网络上发了一则治疗感言，诉说被某军队医院诱导使用免疫细胞治疗，花光了借款也没有挽回生命。这则信息引发的风暴，直接导致卫生监管部门叫停了免疫细胞治疗，而国内主流医疗界和众多癌症患者却为开放免疫治疗频频发声。 与此同时，在国际医疗领域，PD1抗体药物、CAR-T基因工程免疫细胞却在临床研究中捷报频传。免疫治疗在2013年被美国《科学》杂志评价为“未来攻克癌症的希望所在”。2017年，美国FDA批准了CAR-T治疗B细胞淋巴瘤和B细胞白血病。 20世纪80年代初，我们认知到免疫系统是人体内的“警察部队”，对癌细胞有监管作用，研究通过提高免疫系统的力量来治疗癌症，即免疫治疗。此后，免疫治疗成为免疫和肿瘤界关注和研究的重点。免疫相关药物和技术层出不穷，医疗界似乎看到了攻克癌症的希望。但随之而来的却是一个个希望破灭。细胞因子药物如白细胞介素2、肿瘤坏死因子，花费几十年的努力也没有登上主讲堂。细胞治疗技术也是历经LAK、CTL、CD3AK、CIK、NK、DC等诸多非特异和特异方法的试验铩羽而归。抗体药物也多用来辅助化疗。30年的探索多是失望，医学界一度对免疫治疗产生了深深的怀疑。 直到2012年前后，PD1抗体药和CAR-T基因工程免疫细胞在治疗黑色素瘤、肺腺癌、B细胞淋巴瘤临床试验中疗效显著，这给绝望的肿瘤界打了一针兴奋剂。国内研发机构也在夜以继日地追赶这股热潮。当前，大约有100家机构在开发PD1抗体，近200家机构在开发抗B细胞淋巴瘤的CAR-T技术，热闹程度有如20年前白细胞介素2和LAK细胞时代。PD1抗体药在多种实体瘤上的成功案例提示我们，激活和提高患者的免疫力一定是抗癌的希望所在。 国内非正式规模临床试验显示，PD1的疗效多在20%以下，提示我们不能盲目乐观。科学界对癌症影响下的免疫系统仍然缺乏深入、系统的认知。针对B淋巴瘤的基因工程杀伤细胞的初步研发成功，只是一个工程细胞技术的成功，而特异性细胞免疫治疗仍然是一片盲区。在商业资本的热捧下，免疫治疗领域又开始“发烧”。希望是有的，但希望需要持久的基础研究，需要突破性理论和技术来支撑。40年探索没有革命性突破，提示我们必须在方法论上进行深度思考和思维转换，未来才有希望。 免疫治疗攻克癌症的前景是可期的，但有些问题必须要思考、明确和解决。 01 如果免疫治疗没有希望，医学界就只有失望了。癌症是机体的内部矛盾，外部致癌因素和机体内环境的紊乱使体细胞不断突变，直至癌变。我们不能把癌细胞当成外部敌人赶尽杀绝，现代肿瘤学50年的临床实践也已验证这一点。免疫治疗的理念是改善和完善免疫防御力，威慑和控制肿瘤的发生和生长，使人体处于健康态。 02 免疫系统是经过长期进化的完善防御系统，自有其精准的识别和监控系统。我们不用替它找靶子，替它瞄准，只需要把它支持好、组织好，做好后勤工作，它就会努力有效工作。PD1抗体治疗的原理就是阻断某些癌症对免疫系统的负向信号，逆转了免疫系统的失能状态，从而显示出广谱的抗肿瘤效应。这种方法逆转的免疫功能是非特异的，而显示的效果却是特异的抗肿瘤效应。 03 可以分批次、标准化、大规模制造，按统一原则用于人体，这是药物的特点。PD1抗体——未来的通用型工程细胞，可以达到这种药物的制造和使用要求。而取自个体、用于个体的过继免疫细胞治疗则是一种复杂医疗技术，我们仅能实现单个品种制造程序的标准化，而临床应用却无法标准化。因为个体免疫系统的巨大差异，癌症种类的复杂性及进展程度的巨大差异，决定了免疫治疗是辨证施治，需要适时调整的个体化医疗技术。 04 同一把手术刀，在不同的医生手中能解决不同的问题。作为复杂个体化医疗技术的免疫细胞治疗，要准确实施，治得出效果来，决然不像使用化学药、中成药那样简单。需要像实施一台复杂手术那样进行详细的方案讨论，并在实施中根据机体反应和肿瘤变化来调整策略。未来要有一个新职业，就是免疫治疗专业医生。 05 复杂个体化医疗技术的推广也是一项新的医学课题。创新医疗技术的临床试验阶段，临床医疗机构是不二的担当者。它既是技术风险的判断者，疗效的评价者，又是责任的承担者，技术实施的决定者。医疗管理部门则是医疗技术实施的监督和核查者。对于癌症这种重大疾病的新技术临床研究，由监管部门严格评价风险和疗效，进行宽进严出的审核是恰当的。对于晚期癌症治疗新技术的实施，采用伦理审核可能比法规介入更合情合理一些。过继免疫细胞治疗是安全性经过长期验证的个体化医疗技术，对这类有理论创新、技术成熟、适应证明确、疗效确定的技术系统开辟绿色通道，让患者早日受益，让患者也成为新技术的评判者，更符合医学伦理。 新的医疗技术发展初期，必然是成本高，认知度小，社会配套不全面。只适合少部分有认知、有经济基础的人使用。随着经验的积累，适应证的精准确认，适用人群的增加，社会资源配置的增加，高新技术必然成为大众用得起的技术。 免疫治疗技术是21世纪遏制癌症的希望所在。道为医道，行业之道。只要方向正确了，我们相信，不管路有多远，执着地走下去会见到曙光。（文/清华大学医学院 张明徽） （编辑制作：刘洋） |
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