2017年菌群药物代谢新进展：肠道菌群-宿主互作对药效的作用

导读：

① 除了胆汁酸和短链脂肪酸，大部分肠道菌群的代谢产物及其生理功能并不为人所知，2017年发表了3篇相关领域的重要研究成果；

② Cohen等人发现细菌的脂类产物可调节宿主G蛋白偶联受体的活性，并调节GLP1分泌和葡萄糖稳态；

③ Guo等人发现细菌的常见产物二肽醛可选择性抑制一些人类蛋白酶的活性；

④ 细菌代谢能转化化疗药物5-氟脲嘧啶，并影响其活性；

2017年我们对肠道菌群代谢的认知上升到了一个新的高度。让我们对菌群-宿主的相互作用有了进一步的认识。基于对肠道菌代谢的理解，为个性化营养与医疗铺平了道路。

肠道菌群代谢产物能直接影响到宿主代谢与免疫，对于健康状态、疾病的发生发展产生重要影响。菌群代谢产物极其多样、复杂，这源于微生物基因组上具有广泛而丰富的代谢潜能。尽管菌群在物种层面上研究较为清楚，但在细菌代谢组方面仍然是个“黑匣子”，除了胆汁酸与短链脂肪酸，我们对大多数菌群代谢产物了解十分有限，其生理作用、与疾病的关联仍不清楚。

由于人类肠道菌群个体化差异巨大，我们大胆推测：一旦我们对微生物代谢外源物、营养物的代谢足够了解，包括其产生的生物活性物质如何作用于人体细胞，那我们完全能够开发针对菌群靶向调节的干预策略，促进基于营养微生物治疗药物的应用以及与微生物-药物与宿主相互作用的优化。2017年发表了四项与之相关的重大研究，为揭示未知细菌代谢物的性质和生理作用，及其参与宿主蛋白酶的精细调节和药物反应代铺平了道路。

菌群-外源物-宿主相互作用的全新代谢通路

a.Gemellaspp通过N-油酰丝氨酸合成酶（NASS）产生N-油酰丝氨酸，通过激活GPR119受体调控GLP1的分泌与血糖平衡;

b.Clostridia纲的菌株通过非核糖体肽合成酶（NRPS）在合成蛋白质过程中产生二肽醛可以抑制人类组蛋白L的分泌，进而调节宿主肠道免疫系统。

c. 细菌如Escherichiacoli通过upp基因编码的尿嘧啶磷酸核糖转移酶（UPRT）将5‑FU（5-氟尿嘧啶）代谢成具有细胞毒性的氟尿苷单磷酸盐(FUMP),造成RNA损伤。

脂类代谢产物通过GPRS调控GLP1分泌和葡萄糖稳态

2017年8月Cohen等研究发现肠道菌群可以产生能特异性调节几种G蛋白偶联受体（GPCR）的活性的小分子的脂质代谢物。这项研究里Cohen和同事们用人类基因组计划已发表的数据中鉴定了几个N­acyl合成酶的基因，然后合成这些基因并在大肠杆菌中表达并且鉴定了其代谢产物。进一步用高通量GPCR活性筛选方法，发现小分子脂质代谢产物能够促进或抑制GPCRs的活性。而肠道菌如Gemella spp的代谢产物N­oleoyl serinol能够激活GPR119，与内源性配体油酰乙醇酰胺具有相似的作用。GPR119是治疗糖尿病与肥胖的一个极具潜力的靶点，因为这个受体直接影响血糖平衡。沿着这个思路，研究人员用抗生素处理小鼠后移植将能表达 N­acylserinol的工程菌，提高了糖耐量与GLP1的分泌进而影响血糖。这项研究清楚地揭示了被忽视的脂类菌群代谢产物的重要作用。

二肽醛抑制人类组蛋白酶影响宿主免疫

Guo等人用Cohen类似的思路，结合生物信息学、异源基因簇表达及蛋白组学的方法，发现了一些新兴的菌群代谢产物。这项研究关注的细菌二肽醛，由非核糖体肽合成酶基因簇产生的，在梭菌纲中非常常见。菌群中N­acyl合成酶的基因非常常见，在HMP 90%的样品中均有发发现（n=148）。研究人员发现这些二肽醛能够特异性抑制人类组织蛋白酶(主要是组蛋白酶L)的活性，并大胆推测这种效应能有助于肠道微生物作用于肠道上皮细胞及免疫细胞的溶酶体，进而调节人类肠道免疫系统。与Cohen的研究类似，Guo等人发现甘油、脂肪酸是二肽醛合成的前体物质。这些发现表明菌群有许多途径利用营养物质，并产生影响宿主关键功能的代谢产物。

5-氟尿嘧啶经菌群代谢转化并影响其疗效

菌群与外源物（如药物、环境毒素）相互作用还会产生许多副产物。外源物如药物与微生物在体内的相互作用会影响药效甚至产生毒性。已有研究发现肠道菌群能代谢化疗药物5-氟尿嘧啶并影响其疗效。2017年Scott与Garcia­、Gonzalez等人进一步阐释了菌群-宿主-外源物的复杂相互作用，发现5-氟尿嘧啶先被细菌代谢转化为氟尿苷单磷酸盐，会造成宿主RNA合成受损。临床上5-氟尿嘧啶通过静脉注射给药却也发生类似的效应，这就需要进一步验证肠道菌群与宿主本身对这类药物的在体内疗效的影响有多少，事实上大多数化疗药物疗效范围非常窄，准确预测化疗药物的药代动力学也是个极为热门的研究领域，一旦明确菌群-药物-宿主相互作用，达到增效减毒的效果，将对个性化医疗提供极大的帮助。

总结

研究肠道菌群与宿主复杂的相互作用，发掘细菌代谢外源物、营养物过程中产生的全新代谢产物需要全新的方法。药物的增效减毒尤其需要考虑共生微生物的代谢作用。在发展精准医疗与个性化营养的同时更要评估肠道微生物的影响。

参考文献：

Delzenne N M,Bindels L B. YEAR IN REVIEW[J]. 2017.

Cohen, L. J.et al. Commensal bacteria make GPCR ligands that mimic humansignalling molecules. Nature 549, 48–53 (2017)

Guo, C. J.et al. Discovery of reactive microbiota-derived metabolites thatinhibit host proteases. Cell 168, 517–526.e18 (2017).

Scott, T. A.et al. Host–microbe co-metabolism dictates cancer drugefficacy in C. elegans. Cell 169, 442–456.e18 (2017).