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【摘 要】目前国内外主流医学对恶性肿瘤的治疗方法主要采用手术治疗，化学药物及放射治疗，对于体质免疫力较差的肿瘤患者，不能耐受放化疗后的副反应而影响其治疗效果成为目前治疗的一大难题，肿瘤细胞对放化疗的乏氧耐药机制成为影响着放化疗疗效提高的障碍，晚期肿瘤的恶病质、免疫功能破坏也严重影响着患者的生活质量，免疫三氧疗法是近年来开展的恶性肿瘤的辅助治疗方法，在各种基础临床研究中有着良好的疗效，现将其目前主要研究进展作一综述。 【关键词】免疫三氧疗法；恶性肿瘤
三氧，又名臭氧（O3）、超氧、富氧。是一种不稳定的蓝色气体，氧的同分异构体。它的比重为空气的16倍，在水中的溶解度比氧高10倍，比空气高25倍。臭氧在常温下可自行分解为氧。1%（重量）浓度的臭氧水溶液常温大气中半衰期约16分钟，3 ppm的臭氧在水中半衰期仅30分钟。臭氧是良好的氧化剂，具有很强的氧化能力，在天然元素中仅次于氟。 一、三氧在治疗肿瘤中的作用机制 1、改善肿瘤组织乏氧状态，调节肿瘤血管增生。 臭氧可以改善氧合作用和新陈代谢，增加红细胞内ATP含量，提高红细胞的代谢，如激活糖的氧化旁路（磷酸戊糖旁路，PPW），PPW途径主要提供NADPH（单氧酶体系的供氢体）形式的还原能力；NADPH是谷胱甘肽还原酶的辅酶，对维持红细胞的膜完整性具有重要意义，也与肝脏等解毒机能和生物转化功能密切相关。三氧增加红细胞内2，3-DPG（2，3二磷酸甘油酸）含量，该分子进入血红蛋白分子结构中，同时排挤释放出4个氧分子，血红蛋白对氧分子的亲和性降低，血红蛋白氧和曲线右移，增加氧的释放；同时还能刺激骨髓造血干细胞生成更多的“超能红细胞”，进一步改善组织供氧[1]这一机制能够改善肿瘤乏氧，提高肿瘤细胞对化疗药物及射线的敏感性。临床上相当一部分化疗药物的细胞毒性是通过药物在体内的代谢产物实现的，三氧的应用可以加快机体的代谢功能，同样也能加快前体化疗药物在体内的转化。所以，同等剂量的化疗药物在应用三氧后可以发挥更大的疗效。化疗结束后，体内应用三氧治疗可以加快残留化疗药物在体内的积聚，从而减轻化疗的毒副作用。臭氧能够调节肿瘤血管增生，使肿瘤组织的血管生成正常化，从而限制肿瘤增生，抑制转移，对肿瘤的放疗、化疗起协同、增敏作用。Shadia Barakat等[2]通过给小白鼠腹腔注射不同浓度臭氧，发现长时间重复使用小剂量（4ugO/mlO2）医用臭氧能够促进内源性血管生成，并加强多因子血管生成级联的所有步骤，在10至20ug/ml的臭氧浓度是激活红细胞新陈代谢的理想浓度。 2、对免疫系统的影响 臭氧是一种温和的细胞因子诱导剂，与血浆水迅速反应产生活性氧簇及脂质过氧化物，活性氧簇中最重要的因子为H2O2，它可以穿透细胞膜，激活细胞浆的核因子Κb（NFкB），最终导致几种细胞因子mRNA转录[3，4]。三氧能刺激机体白细胞增殖，增强粒细胞的吞噬功能，刺激单核细胞的形成，激活T细胞，激发其 它免疫细胞发挥作用，并能诱导产生众多细胞因子，包括干扰素（IFN-β、γ）、白细胞介素（IL-1b、2、4、6、8、10）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和转移生长因子（TGF-β1），目前已知部分细胞因子的生物作用，如IL-6能促进抗体合成；GM-CSF提升白细胞；α、β干扰素具有抗病毒活性；IL-2和TNFOα具有调节免疫作用，激活细胞毒性T细胞（CTL）、NK细胞及抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）；IL-10和TGF-β1具有抑制超强免疫作用。不同细胞因子诱导的三氧浓度不同，IFN-γ最佳三氧浓度为11.5μg/mL；IL-6和TNF-α是25μg/mL。故20~40μg/mL三氧浓度是激活免疫的有效浓度范围。该作用按一般经验推测可能需要10次以上系列三氧自血回输才能保持较持久的免疫激活效果，每年可能需1、2次的系列治疗维持疗效。 3、对抗氧化酶及自由基清除系统的作用 三氧作为超氧化物能激活超氧化物岐化酶（SOD，superoxide dismutase）分解超量的过氧化自由基、过氧化氢酶（catalase）分解过氧化氢、谷胱甘肽超氧化物酶（glutathion peroxidase）分解有机过氧化物、磷酸戊糖旁路代谢中的6-磷酸葡萄糖脱氢酶（glucose-6-phosphate-dehydrogenase）增加NADPH（单氧酶体系的供氢体）形式的抗氧化还原能力，起到“以毒攻毒”作用，能够减轻自由基对于器官的损伤作用。吴琛珩[5]等研究表明，在具有较高还原剂浓度条件下，癌组织的氧化还原电位仅发生轻度还原偏移，表明癌组织内仍有较强的氧化应激态，而另一方面，肿瘤细胞又突变出较强的抗氧化能力，癌组织内谷胱甘肽（GSH）和还原型辅酶Ⅱ（NADPH）浓度的大幅提升，使其具有了良好的抗凋亡能力。由此可见，氧化应激是一把双刃剑，在促进肿瘤细胞增生的同时也诱导肿瘤细胞的凋亡。三氧能够降低细胞氧化还原电位，由于对于癌组织影响较小，对正常组织有选择性增强作用，提高正常组织对氧化自由基损伤的耐受力，因此可以显著降低放、化疗过程中的副作用及并发症的发生。 Peralt等 [6]在肝脏缺血再灌注损伤研究中发现，三氧能提高腺苷量，降低黄嘌呤水平，前者具有保护作用，后者可形成反应性自由基对肝脏具有损伤作用，因此用三氧治疗，有利于肝脏保护和功能恢复。 二、三氧在肿瘤治疗方面的研究进展 Bocci和Paulesu[7，8]将三氧在体外与离体血液中的红细胞和免疫活性细胞膜的不饱和脂肪酸反应后生成脂质过氧化物和其他活性氧簇（ROS），再回输体内充当进一步免疫、生化反应的信使和引物，诱导进一步的免疫级瀑反应，产生多种细胞因子，在本研究中，治疗组T细胞亚群中CD3+细胞、CD4+细胞、CD4+/CD8+比值、NK细胞与对照组相比明显升高（P<> 李丽等[9]观察55 例淋巴瘤患者，随机分为单纯化疗组（n =30）和化疗加三氧组（n = 25），治疗前后应用流式细胞术测定患者的CD3，CD4，CD8，CD4/ CD8 和NK值，结果 显示①淋巴瘤患者CD3 +，CD4 +，CD56 +（NK）细胞，CD4 + / CD8 + 比值低于正常对照组，CD8 + 细胞高于正常对照组；②单纯化疗组各项免疫指标治疗前后无明显变化；③化疗加三氧组治疗后与本组治疗前和单纯化疗组治疗后比较，CD4 +细胞，CD4 + / CD8 + 比值明显升高（P < 0.="" 05），cd8="" +="" 细胞明显降低（p="">< 0.="" 05），cd3="" +，cd56="" +（nk）细胞无明显变化（p="">0.05）。 贺建霞等[10]选择15例化疗后出现肝功能异常的淋巴瘤患者，暂停化疗，进行三氧治疗，联合应用自体血液回输法（AHT）和直肠注气法（RI），3次/周.观察肝功能恢复情况，部分感染乙肝病毒的患者在三氧治疗前后检测病毒DNA水平.患者肝功能恢复正常后，仍给原方案化疗，同时联合三氧治疗，观察治疗前后肝功能指标。结果 15例肝功能异常的患者，经过三氧治疗后肝功能指标呈不同程度的下降，显效5例（33.3%），有效8例（53.3%），总有效率86.6%，5例感染乙肝病毒的患者经三氧治疗病毒DNA水平下降。 郭志强等[11]观察55 例胃癌患者，均采用ECF方案化疗，其中治疗组28 例加用三氧治疗，比较两组近期疗效、化疗后生活质量、不良反应及细胞免疫功能情况。结果：两组病例近期疗效比较，治疗组与对照组相似（P>0.05）；化疗后患者生活质量评价治疗组优于对照组（P<><><> 三、讨论 免疫这一词汇的最初含义是免得瘟疫，实质是指机体识别和排除抗原性异物的一种功能。三氧可激活红细胞代谢，增加ATP、2，3二磷酸甘油酸的含量，改善循环，促进组织供氧；激活免疫活性细胞，生成多种免疫活性因子；激活人体的抗氧化酶系统，清除氧化自由基.医用三氧技术在肿瘤放、化疗过程中的应用，能为瘤体内乏氧细胞的再氧合提供新的途径，能有效地改善肿瘤组织供氧，增加肿瘤对化疗和放疗的敏感性；同时还能提高人体免疫力，减轻放疗、化疗对细胞免疫的抑制，清除氧化自由基，消灭残留的肿瘤细胞，减少复发。作为一种恶性肿瘤的辅助治疗手段，能够在肿瘤治疗的不同时期发挥不同作用，在放化疗后血象恢复、改善免疫功能、改善食欲、睡眠、体力等一般状态、肝功能的保护等方面具有很好的疗效。但由于人存在个体差异和应激反应不同，尤其是对于体质差的癌症患者来讲，回输三氧气体后，有可能即刻产生不良反应，严重者可至休克等，所以三氧治疗时做好必要的应急措施是很有必要的。三氧有可能造成溶血，特别是对于6 - 磷酸葡萄糖脱氢酶缺陷症者，由于产生的还原物质- 单氧酶体系的供氢体不足，使还原型谷胱甘肽减少，遇到氧化剂时，红细胞膜易破裂发生溶血。单氧酶体系的供氢体是谷胱甘肽还原酶的辅酶，对维持红细胞的膜完整性具有重要意义，所以6 - 磷酸葡萄糖脱氢酶缺陷症者禁用三氧。三氧治疗针对人体机体慢性缺氧，在有限的组织血液中提高氧浓度的作用来直接抑制和杀灭细菌、病毒、真菌和寄生虫等病原体，达到治疗清除组织中肿瘤等病变组织细胞的目的，同时正常的组织细胞会得到更多的氧供应，改善机体缺氧状态，并提高机体的免疫功能。值得临床的推广应用和深入研究。 参考文献： [1]Velio Bocci.Oxygen-Ozone Therapy.北京大学出版社，2006，96-104 [2]Shadia Barakat，AzizaSeif-ElNasr，Nabil Abdel-Maksoud，et，al.The possible ro-le of medical ozone in Angiogenesis.Department of physicology，Cairo Univers-ity，Egypt. [3]Los M，Droge W，Stricker K，Baeuerle P.A，Schulze-Osthoff K.Hyerogen peroxi-de as a potent activator of Tlymphocyte functions，Eur.J.Immunol.1995，25（1）：159-165 [4]Sen，C.K，and Packer，L.Antioxidant and redox regulation of Gene transcript-ion FASEBJ，1996，10：709-721 [5] 吴琛珩，王树人，刘漪沦. 恶性肿瘤组织的氧化还原态及其抗氧化能力的改变. 中国病理生理杂志，2005，21（11）：2160- 2165 [6]Peralta C，Xaus C，Barttrons R，et al.Effect of ozone treatme-nt on reac-tive oxygen species and adenosine production during hepatic ischemia reperf-usion.Free Radical Research，2000，33（5）：595- 605. [7]Bocci V，Paulesu L. Studies on the biological effects of ozone：1.Induct-ion of interferon γon human leukocytes. Haematologica，1990，75（6）：510 - 515. [8]Paulesu L，Luzzi L，Bocci V. Studies on the biological effects of ozone：Induction of tumor necrosis factor（TNF - alpha）on human leucocytes. Ly-mphokine Cytokine Res，1991，5：409 -412. [9]李丽，张巧花，侯淑玲，等. 三氧治疗对淋巴瘤患者T细胞亚群、NK细胞的影响.山西医科大学学报，2007，38（3）：210-212. [10]贺建霞，张巧花，李丽. 三氧防治淋巴瘤化疗相关肝损害的临床观察.山西医科大学学报，2008，12（3）：113-114. [11]郭志强，段惠萍. 三氧治疗联合ECF方案治疗进展期胃癌的疗效观察.临床医药实践，2010，19（2A）：113-115 作者简介：王爱丽 1985 北京 主治医师 研究生 临床医学工作 |
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