值此岁末年初之际，《医学界》邀请上海交通大学医学院附属瑞金医院陆国平教授，请他为读者回顾总结2017年血脂与ASCVD领域几项研究成果。
受访专家丨陆国平 上海交通大学医学院附属瑞金医院
来源丨医学界心血管频道
在过去的2017年中，动脉粥样硬化性心血管疾病（Atheriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）领域的研究成果可谓丰硕。几项备受瞩目的大型临床试验的结论令人们对ASCVD的发生、发展、诊断与治疗有了新的认识。其中，2017年3月在美国心脏病学会（ACC）科学年会上公布结果的FOURIER 研究引发专家热议。
近20年来，一系列临床随机对照试验的结果均证实，LDL-C与ASCVD之间存在因果联系，LDL-C越低，ASCVD风险越低。是否 LDL-C 水平越低越好？降脂治疗的目标值究竟是多少？新的研究结果提示为这一问题提供了一个可供参考的答案。
面对“ASCVD患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平是否越低越好”的问题，陆国平教授选择了一个较为谨慎的说法：“在已知的范围内，LDL-C水平低一些，对患者好一些。”
早在1994年，斯堪的纳维亚辛伐他汀生存试验（scandinavian simvastatin survival study，又称4S研究）首次论证了降低胆固醇水平可以减少不良心血管事件的发生并降低全因死亡率，具有划时代的意义。
北美和欧洲国家以及南非、澳大利亚等14个国家的254个医疗中心参与的TNT研究汇集了10001例稳定型冠心病患者，其中5006例接受阿托伐他汀10 mg/d，4995例接受阿托伐他汀80 mg/d治疗。试验期间，患者LDL-C平均水平在阿托伐他汀80 mg/d组降至77 mg/dl，阿托伐他汀10 mg/d组降至101 mg/dL。
发布于《新英格兰医学杂志》的TNT研究结果
研究结果显示，与LDL-C降到101 mg/dl组比较， LDL-C降到77 mg/dl组主要心血管事件（定义为冠心病死亡。 非致死性非手术相关心肌梗死，心脏骤停后复苏, 致死性或非致死性卒中）降低22%，其中LDL-C降到77 mg/dl组心血管事件发生率仅为8.7％(对照组10.9%)。
陆国平教授总结道：“从几个研究结果可以看出，ASCVD患者二级预防的LDL-C目标值应小于70 mg/dl。”
2016年10月，最新版《中国成人血脂异常防治指南》正式发布，指出凡临床上诊断为 ASCVD（包括急性冠状动脉综合征、稳定性冠心病、血运重建术后、缺血性心肌病、缺血性卒中、短暂性脑缺血发作、外周动脉粥样硬化病等）患者均属极高危人群，对于这些人群，指南推荐LDL-C目标值为70 mg/dl。
新药的研发让降脂治疗进入“后他汀时代”——肠道胆固醇吸收抑制剂-依折麦布。2014年底，美国心脏协会（AHA）科学年会上公布的IMPROVE-IT研究结果表明，在中等强度他汀剂量基础上加用依折麦布，可使LDL-C进一步下降20%左右。
发布于《新英格兰医学杂志》的IMPROVE-IT研究结果
该研究历时九年，共纳入18144例急性冠脉综合征高危患者，包括不稳定型心绞痛、非 ST 段抬高型急性心肌梗死和 ST 段抬高型急性心肌梗死患者。
研究中，常规剂量辛伐他汀40 mg治疗可将LDL-C降至70 mg/dl，加用依折麦布后，LDL-C水平进一步下降至53.7 mg/dl。研究的主要疗效终点包括心血管死亡，主要冠脉事件（非致命性心梗、因不稳定心绞痛再入院、随机分组后至少 30 天后冠状动脉血运重建）或非致命性卒中。
结果显示，LDL-C降至53.7 mg/dl组患者出现主要终点事件的风险较 LDL-C降至69. 5mg/dl组下降了6.4％。
在研究进行的7年时间内，辛伐他汀单药治疗组出现主要终点事件概率为34.7％，辛伐他汀与依折麦布联合治疗组出现终点事件32.7％
IMPROVE-IT研究第一次证实了LDL-C<70 mg/dl的患者继续应用药物降低LDL-C仍可获益，LDL-C 54 mg/dl这一值可能是ASCVD二级预防中降胆固醇进一步获益的参考值。
陆国平教授指出，IMPROVE-IT研究回答了两个关键问题：其一，在70 mg/dl的基础上，进一步降低LDL-C水平，是否能降低心血管事件复发风险？其二，哪些患者能从中获益？
他认为：“医生应该根据病人实际情况进行个体化的治疗。如果ACS或稳定性心绞痛患者为高龄患者（年龄＞65岁），或者是合并糖尿病的患者，LDL-C从70 mg/dl降至54 mg/dl可以进一步获益。”
在此研究基础上，2017年美国临床内分泌医师协会（AACE）和美国内分泌学会（ACE）联合发布的新版《血脂异常管理和心血管病预防指南》重拾了LDL-C目标值并增加了“超高危”分层。
该分层包括：进展期ASCVD，包括LDL-C＜70 mg/dl但仍持续存在的不稳定型心绞痛；ASCVD合并3或4期慢性肾脏病、糖尿病或杂合子家族性高胆固醇血症；早发ASCVD家族史者。对于这些人群，指南推荐LDL-C治疗目标为＜55 mg/dl。
54 mg/dl是否就是降脂目标值的终点？低于该浓度水平，ASCVD患者心血管事件复发率是否进一步降低？这一问题尚未得到确切答案，科研人员仍在继续探索。
2017年3月，首个应用前蛋白转化酶枯草溶菌素 9 （Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂的临床终点试验——FOURIER 研究给出了值得借鉴的“答案”。
发布于《新英格兰医学杂志》的FOURIER研究
该研究共纳入 27564 例在优化他汀治疗基础上 LDL-C ≥ 70 mg/dL的ASCVD患者，随机分为两组，一组予以患者evolocumab治疗，每两周或每月1次；另一组皮下注射安慰剂，其主要终点为心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定心绞痛住院或冠状动脉血运重建，关键次要终点是心血管死亡、心肌梗死或卒中。
研究结果显示，与安慰剂组相比，evolocumab组的 LDL-C 降幅值达到 59%，从平均基线值92 mg/dl下降至 30 mg/dl。
evolocumab治疗组与安慰剂组LDL-C水平对比
研究结果表明，治疗组的主要终点风险下降15%，心血管死亡、心梗及卒中发生率下降 20%。
两组患者出现主要终点事件与次要关键终点时间风险对比
该结果提示，在他汀治疗的基础上，PCSK9抑制剂evolocumab能安全地降低LDL-C至30 mg/dL，同时显著降低主要心血管事件。
在2017年欧洲心脏病协会（ESC）年会上，研究者报道了FOURIER研究亚组分析结果。
根据随机治疗4周后的LDL-C水平，将FOURIER研究受试者从低至高分为5亚组：LDL-C＜20 mg/dl、20~50 mg/dl、50~70 mg/dl、70~100 mg/dl和≥100 mg/dl。
以LDL-C≥100 mg/dl作为对照组，调整其它危险因素后，一级心血管终点随LDL-C水平的下降呈线性降低，其中LDL-C＜20 mg/dl组事件下降34%。 这证实了胆固醇水平与心血管事件的关联性持续存在。
另外，由于小型研究及病例报告称他汀可能对患者认知造成不良影响，FOURIER研究作者对evolocumab联合他汀治疗者的认知预后进行了分析。EBBINGHAUS研究对象来自FOURIER研究中的1974例患者，结果显示evolocumab联用他汀并未导致受试者出现记忆丧失或其他认知问题。FOURIER研究的五个不同LDL-C水平的亚组中，均未见肌肉、肝脏、新发糖尿病、认知功能障碍或肿瘤等不良事件发生。
对于这一问题，陆国平教授解释道：“（放射性同位素）标记血液中胆固醇后，几乎不能在大脑中监测到。血液中的胆固醇无法通过血脑屏障。因此血液中LDL-C较低，不会影响大脑胆固醇水平。FOURIER研究及其亚研究都证明，极低水平的LDL-C不会影响患者认知功能。”
综合目前公开的FOURIER研究结果，陆国平教授认为，将30 mg/dl作为降脂治疗目标值还为时尚早，其获益与安全性都有待进一步研究证实。
他提出了三个疑问：“目前FOURIER研究随访时间为两年，尚无法证实其五年事件（致死性或非致死性冠心病、卒中）复发率在整个ASCVD二级预防的获益曲线上是最低的。FOURIER研究证明的是：相对于LDL-C水平降至92 mg/dl，患者LDL-C水平降至30 mg/dl，其心血管事件风险大幅降低。但目前还缺少临床研究数据证实，患者LDL-C水平降至30 mg/dl时，与目前指南推荐的目标值（即降至55 mg/dl以下）比较，是否能进一步获益？如果进一步获益，哪些人群能从中获益？”
此外他同时也指出，目前尚无长期临床研究说明，极低水平LDL-C是否会对类固醇激素合成及细胞液态性是否会造成影响：“目前，FOURIER研究的随访时间较短（168周），低水平LDL-C对激素合成的影响还需要更长时间的观察结果。而对细胞液态性的影响，还需要进行细胞传代培养，验证极低水平LDL-C是否会影响传代细胞的液态性。”
陆国平教授
陆国平，上海交通大学医学院附属瑞金医院主任医师、教授、博士生导师。
现任上海交通大学附属瑞金医院北院心内科主任。兼任中华医学会心血管病学分会动脉硬化冠心病学组委员，卫计委心血管病防治中心专家委员，国家继续教育项目评审专家，上海市医学会心血管病专业委员会副主委，血脂-动脉粥样硬化学组组长，上海市药监局药品审评咨询专家，上海市医疗事故鉴定委员会专家组成员，《中华心血管病杂志》等期刊编委，在国内外发表文章近100余篇。
