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大量临床研究证实程序性死亡受体-1（PD-1）抗体有效者有可能长期受益。与化疗和小分子靶向治疗不同的是，PD-1抗体治疗可能出现 “假性进展”和“延迟反应”（参见“雾里看花-PD-1/PD-L1抗体疗效评价的困惑”，中国医学论坛报APP，2016.7.31）。对于希望寻找PD-1抗体治疗最大受益机会的晚期肿瘤患者而言，“假性进展”和“延迟反应”带来的最大困扰是该何时放弃PD-1抗体治疗？ 黑色素瘤是PD-1抗体研究病例数最多的瘤种。为回答这个问题，美国食品与药物管理局（FDA）血液学和肿瘤学产品办公室的Beaver等汇总分析PD-1抗体nivolumab和pembrolizumab治疗晚期皮肤黑色素瘤的8项前瞻性随机对照临床研究。研究共入组患者2624例，1361例经过PD-1抗体治疗后由实体瘤疗效评价标准（RECIST）评定为“疾病进展”，其中692例继续接受PD-1抗体治疗（TBP组,Treatment Beyond Progression），其余699例为非TBP组。结果发现，与非TBP组相比，TBP没有增加PD-1抗体治疗相关副作用发生率，TBP组生存时间显著延长（24.4个月对11.2个月）。 尽管如此，该汇总分析认为PD-1抗体的TBP使黑色素瘤患者受益的证据不足，没有推荐TBP作为一种治疗策略。主要理由如下： 证据等级低。本研究为回顾性研究，TBP组和非TBP组的基线情况不均衡。TBP组特点是体力状态好（PS 0分者67%对34%）、乳酸脱氢酶（LDH）正常（63%对31%）、仅靶病灶进展（30％对21％）或仅出现新病灶（36%对27%）而不是同时出现靶病灶进展、非靶病灶进展和新病灶（6%对14%)患者居多。 2 生存时间方面，虽然回顾性分析PD-1 抗体TBP组的生存时间优于非TBP组，但在前瞻性随机对照Checkmate 066研究中，DTIC和nivolumab组患者在疾病进展后部分患者按研究者的判断继续双盲DTIC（54例）或nivolumab（59例）治疗，两组TBP患者的生存时间无差异，提示PD-1抗体TBP对黑色素瘤患者生存的影响并不明显。 3 迟发性应答率方面，TBP组迟发性应答率为14%（95/692)。但是，699例非TBP组患者仅64例进行疗效随访，迟发性有效率为16%（10/64)。如果非TBP组的迟发性有效率达到证实，TBP组和非TBP的迟发性应答率将无显著差异。另外，无轮是否进行TBP，在全体2624例患者中迟发性应答率仅4%。换句话说，如果无选择地推荐患者进行TBP，发生迟发性应答的可能性低。 PD-1抗体TBP治疗肾癌和非小细胞肺癌也观察到类似结果。例如，Kazandjian汇总分析上报FDA的PD-1抗体治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的3项随机对照临床研究。铂类药物失败后接受PD-1抗体治疗的患者535例，121例被RECIST标准评定为“疾病进展”后继续PD-1抗体治疗，其中10例（8.3%）出现肿瘤最长径退缩超过30%（有效），TBP有效患者在所有535例患者中占1.9%。延迟反应患者特点是体力状态好，在第一次出现“疾病进展”前曾经肿瘤退缩。在10例延迟反应患者中，在第一次“疾病进展”前4例达到部分缓解，2例疾病稳定。 在Checkmate 025研究中，接受nivolumab TBP治疗的133例肾癌患者中20例出现迟发性肿瘤退缩（13%）。与非TBP组患者相比，TBP组患者的特点是MSKCC危险度评分低，以肺转移居多、疾病进展前曾经“有效/稳定”的比例高。 相对于RECIST标准评定的“典型”治疗反应而言，假性进展和延迟反应又称非典型反应。Queirolo汇总分析38项PD-1抗体治疗晚期实体瘤的临床研究，其中19项研究分析了非典型反应的发生率。虽然各项研究对非典型反应的定义不完全相同，但大致遵循irRC标准。在2400例患者中PD-1抗体治疗的非典型反应发生率6%。非典型反应发生率因瘤种而异。例如，非典型反应发生率在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌分别为7%（63/864）、5%（40/794）和14%（28/202）。此外，在头颈鳞癌和MSI-H肿瘤没有观察到非典型反应。 综上所述 PD-1 抗体治疗的非典型反应发生率低，前瞻性研究未能证实TBP延长患者生存时间，虽然继续PD-1抗体治疗不增加新的治疗风险，FDA不推荐无条件地采用PD-1抗体的TBP治疗策略，但认为在某些特定条件下可以试用TBP策略。 笔者认为，目前缺乏有效手段预测出现非典型反应的可能性。为使PD-1抗体受益最大化，当PD-1抗体治疗后经过RECIST标准评定为“疾病进展”时，如果没有出现体力状态显著降低、临床症状明显加重、靶病灶迅速增大、旧病灶进展合并出现新病灶、新发脑肝骨转移等 “真性进展”的情况，患者可以选择的治疗策略包括： 判定PD-1抗体治疗无效，中转其它治疗方案。 2 继续PD-1抗体治疗（TBP）。 在患者知情同意的前提下，继续使用PD-1抗体4～8周评效。如果再次评效仍是“疾病进展”，应该放弃PD-1抗体治疗。 3 联合免疫治疗。 二次活检肿瘤组织，如果观察到肿瘤免疫应答增强或没有发现PD-1抗体耐药因素，参考精准医疗技术分析结果，设计以PD-1抗体为基础的个体化联合免疫治疗方案（参见：“PD-1/PD-L1抗体犹如六脉神剑，合理筛选患者至关重要”，中国医学论坛报APP，2017.12.07）。 4 换用另一种PD-1抗体。 目前，仅个案报道一种PD-1抗体无效后换用另一种PD-1抗体有效。 参考文献 1.Beaver JA,et al. Patients with melanoma treated with an anti-PD-1 antibody beyond RECIST progression: a US Food and Drug Administration pooled analysis. Lancet Oncol.2018 Jan 17. pii: S1470-2045(17)30846-X. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30846-X. 2.Escudier B, et al. Treatment Beyond Progression in Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma Treated with Nivolumab in CheckMate 025. Eur Urol.2017;72(3):368-376. 3.Kazandjian D, et al. Characterization of outcomes in patients with metastatic non-small cell lung cancer treated with programmed cell death protein 1 inhibitors past RECIST version 1.1-defined disease progression in clinical trials. Semin Oncol.2017;44(1):3-7. 4.Queirolo P, et al. Atypical responses in patients with advanced melanoma, lung cancer, renal-cell carcinoma and other solid tumors treated with anti-PD-1 drugs: A systematic review. Cancer Treat Rev. 2017;59:71-78. 致谢：本项目受国家重点研发计划2016YFA0500304资助 |
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