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2017年1月20日，阿斯利康第一届肺癌高峰论坛在深圳成功举办，会议回顾了肺癌领域年度研究进展，并探讨了肺癌精准治疗的挑战和未来。回望2017，免疫治疗进展显著，PACIFIC等重磅研究再次引领了肺癌治疗的变革。在本次高峰论坛上，肿瘤资讯特邀我国肿瘤内科、放疗科和肿瘤外科的中青年专家对话国际肺癌免疫治疗领域的大咖——来自美国Moffitt癌症中心的Scott Antonia教授，分别从不同领域深入探讨肺癌免疫治疗的临床应用和研究方向。 胡洁教授：大家好，我是来自复旦大学附属中山医院呼吸内科的胡洁医生，今天有幸邀请到PACIFIC研究的PI Scott Antonia教授与我们一起探讨肺癌免疫治疗。 杨帆教授：大家好，我是来自北京大学人民医院胸外科的杨帆医生，欢迎Scott Antonia教授的到来。 朱正飞教授：大家好，我是来自复旦大学附属肿瘤医院放疗科的朱正飞医生，今天有幸请到Scott Antonia教授与我们一起洞见肺癌免疫治疗。 Scott Antonia教授：大家好，我是来自美国Moffitt癌症中心的肿瘤内科医生，专注于肺癌治疗，近年来参与了多个晚期和局部晚期肺癌免疫治疗的临床研究设计。 朱正飞教授：我是放疗科医生，更多关注放疗和免疫治疗的联合。在PACIFIC研究中，我们观察到3度或以上的肺毒性，两组发生率相当。我们知道，放疗会引发放射性肺炎，而免疫治疗可引发自身免疫性肺炎，那么放疗和免疫的联合会不会加重肺毒性？抗PD-1单抗和抗PD-L1单抗在与放疗联合上，引发的肺毒性是否有差异？ Scott Antonia教授：事实上，放疗引发的放射性肺炎和免疫检查点抑制剂引发的自身免疫性肺炎作用机理不同。因此，当放疗和免疫治疗联合使用时，可能并不会加重肺毒性。目前，我们正在进行抗PD-1单抗nivolumab的临床研究，胸部放疗结束后的局限期SCLC立刻接受nivolumab治疗，在这个研究中我们没有观察到额外的肺毒性。此外，目前在美国正在进行一项nivolumab联合放疗治疗局限期SCLC的临床研究，这一研究也未报道有严重的肺毒性。主要的原因在于免疫治疗引发的自身免疫性肺炎是T细胞介导的，而放疗引发的放射性肺炎是因为物理损伤导致的，因此这两种治疗方案同时使用并不会额外增加肺毒性。 朱正飞教授：在PACIFIC研究中，患者在同步放化疗结束后再接受免疫治疗的维持，如果采用同步放化疗联合免疫治疗的模式，是否可以进一步增加疗效？ Scott Antonia教授：在PACIFIC研究中，入组了放化疗结束42天内的患者接受抗PD-L1单抗Durvalumab治疗。在后续的分析中，对比了放化疗结束2周内结束免疫治疗和放化疗结束更长时间后接受免疫治疗，这两组患者的疗效，结果显示，放化疗结束2周内开始免疫治疗的效果更好，这也提示可以进一步探索放疗与免疫治疗同步使用。目前，我们也正在进行相关的研究，患者接受抗CTLA-4单抗和放疗联合治疗（因为放疗可以促进肿瘤是否一些炎症因子，加速T细胞活化），后续再接受抗PD-1和PD-L1单抗治疗患者。联合采用免疫治疗和放疗的模式有可能进一步增加疗效，但也可以加重毒性，需要后续进一步的研究。 胡洁教授：目前，免疫治疗单药物已经获得FDA批准用于晚期NSCLC二线治疗，此外，Pembrolizumab联合化疗也已经获批用于晚期非鳞NSCLC一线治疗。近日，来自官方的新闻称III期研究KEYNOTE189取得阳性结果，目前还没有公布具体的研究数据。请问Scott Antonia教授，您如何评价免疫检查点抑制剂联合化疗在晚期NSCLC一线治疗的地位？KEYNOTE189研究入组时并没有检测PD-L1表达和TMB等免疫疗效预测标志物，对于免疫检查点抑制剂联合化疗用于晚期NSCLC一线治疗，是否应该筛选入组人群？ Scott Antonia教授：在II期KEYNOTE-021研究中，Pembrolizumab联合化疗显示出非常好的疗效，但这个研究入组的样本量较小，并不是随机III期研究，因此需要进行III期的研究来进一步验证。从II期研究的数据来看，免疫预测标志物对患者的疗效并没有非常重要的影响。我认为，对于PD-L1高表达的患者中，接受免疫检查点抑制剂单药治疗的有效率较高，在此基础上联合化疗，并不能进一步显著增加疗效，而化疗的毒副作用也不容忽视，因此，对于这类患者，不需要采用免疫联合化疗的方案。 胡洁教授：另一个比较关注的问题是联合化疗方案的选择。我们知道，不同化疗药物对肿瘤细胞的作用机制不同，对免疫周期的调节也不同。您认为，在考虑免疫治疗联合化疗时，不同的化疗方案疗效是否有差别？ Scott Antonia教授：我不认为不同的化疗方案疗效会有差异，化疗能起到激活免疫微环境的作用。免疫检查点抑制剂起效的作用机制在于抗原递呈细胞和效应T细胞的相互作用。而化疗的作用是使抗原递呈细胞能够更好的识别肿瘤，因此不同的化疗方案影响不大。目前，Atezolizumab和Pembrolizumab联合化疗的方案不同，Atezolizumab联合紫杉醇卡铂和贝伐珠单抗；而Pembrolizumab联合培美曲塞和卡铂。 胡洁教授：IMPOWER150研究中，Atezolizumab联合紫杉醇卡铂和贝伐珠单抗，有别于Pembrolizumab联合化疗的研究，您对IMPOWER150研究有何评价？ Scott Antonia教授：IMPOWER150研究中，采用Atezolizumab联合化疗伴或不伴贝伐珠单抗，在这个研究中贝伐珠单抗是否进一步增加疗效，我们还不确定，可能会有一定作用。因此，联合贝伐珠单抗可能是有必要的。 胡洁教授：从您刚刚的评价中，我们了解到，在晚期NSCLC的治疗中，不仅需要免疫治疗、化疗，还需要针对肿瘤微环境的治疗，如抗血管生成治疗。 Scott Antonia教授：是的，目前大多数的晚期NSCLC都可以从化疗和免疫检查点抑制剂的序贯治疗中获益。在随机临床研究中，我们观察到，先随机到化疗组的患者和先随机到免疫治疗组的患者相比，OS是有差异的，这可能是因为部分随机到化疗组的患者后续没有机会接受免疫治疗。因此，我个人认为，对于肿瘤侵袭性强且有症状的患者，可以考虑采用免疫联合化疗的方案，使得患者的获益最大化；这类患者如果先接受化疗，治疗疗效欠佳，患者后续能够接受免疫治疗的机会不大，这一类患者在临床上大概占20-25%。目前，我们肿瘤中心正在进行这样的研究，对于晚期NSCLC，首先会检测患者PD-L1表达，如果PD-L1表达>=50%，我们会推荐患者接受Pembrolizumab单药治疗；其余的患者可能会参加免疫联合化疗的临床研究或化疗序贯免疫治疗的研究。如果是疾病进展快速的患者，我们会推荐其接受免疫治疗联合化疗。目前，对于晚期NSCLC的免疫治疗，我们还有很多探索的空间，接受免疫治疗的晚期NSCLC患者5年生存率仅为15%左右，因此，还需要更多的研究来进一步提高患者的疗效。如果患者既往已经接受过单药免疫治疗和化疗，后续再接受免疫联合化疗的有效率可能欠佳。总体而言，对于晚期NSCLC的最佳治疗模式，因根据目前正在进行的临床研究，治疗中心以及患者既往的治疗史来综合选择。 胡洁教授：对于免疫治疗的作用机制我们还需要进一步的研究，免疫治疗的疗效也有待进一步提高。我们知道，不同的肿瘤患者，其肿瘤微环境，PD-L1的表达水平等均不同，请问Scott Antonia教授，我们该如何开展精准免疫治疗的研究？靶向治疗的研究设计和免疫治疗有何不同？ Scott Antonia教授：对于靶向治疗，通常都有非常可靠的标志物，且标志物比较稳定，如基因突变，在肿瘤治疗过程中，标志物不会变化。而免疫治疗的标志物不同，肿瘤微环境受肿瘤细胞的正常生理调控，因此PD-L1表达是可变的，且不同部位，PD-L1的表达也不同，因此，要探寻免疫治疗的疗效标志物更为困难。未来，免疫治疗的重大进展将有赖于探寻最佳的疗效预测标志物，可能不同的免疫治疗方案、不同的疾病，标志物的选择都不同。 杨帆教授：我是一名肿瘤外科医生，请您就未来免疫治疗和外科联合应用策略做一些展望？在新辅助治疗中，肿瘤原发灶和局部的淋巴结还在，即免疫治疗起作用的靶点还在，包括肿瘤抗原和肿瘤浸润淋巴细胞；而手术后，肿瘤原发灶已经切除，当然此时调节性T细胞（即抑制免疫反应）的细胞也已经清除。因此，新辅助治疗和辅助治疗，何时使用免疫治疗效果更好？此外，CTLA-4和PD-1/PD-L1在免疫活化的不同阶段起作用，但在手术清除了局部淋巴结后，再使用抗CTLA-4单抗是否有效？我们知道，在III期高风险的黑色素瘤患者中，手术清扫了淋巴结后，再接受抗CTLA-4单抗治疗可以延长患者的OS。 Scott Antonia教授：在术后，肿瘤抗原和T细胞均被清除，这个时候再使用抗CTLA-4单抗的作用不大，因此新辅助治疗使用抗CTLA-4单抗更为有效。目前已经有好几个临床研究正在探索免疫治疗用于I-IIIA期可切除非小细胞肺癌的新辅助治疗，且前期的数据看到了很好的疗效，很多患者新辅助治疗后取得了病理完全缓解，且手术切除后的标本可以进一步进行免疫作用机制的研究。因此，免疫治疗用于早期NSCLC新辅助治疗是一个有前景的治疗策略。理论上而言，免疫治疗用于新辅助治疗比用于辅助治疗更有前景。 胡洁教授：诚然，我们对免疫治疗仍充满未知，期待更多研究探索。在此，感谢Scott Antonia教授给我们带来免疫治疗之洞见。 |
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