帕金森病中细胞为什么死亡？科学家找到了原因 | Nature子刊

成靖 2018-03-01

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1小时前来源：生物探索

导读	帕金森病（PD）是一种常见的退行性运动障碍。近日，圭尔夫大学（University of Guelph）的一位研究人员发现了该病中神经细胞死亡背后的因素之一，或可以减缓这种致命神经退行性疾病的进展。

来源: CC0 Public Domain

我们知道，帕金森病中的神经元损失与异常线粒体功能和蛋白抑制障碍相关，而识别与这些病理相关的机制，对于进一步理解PD发病机制至关重要。

论文的第一作者、圭尔夫大学Scott Ryan教授发现，心磷脂（Cardiolipin）是神经细胞内的一种分子，有助于确保 “α-突触核蛋白”的蛋白质正确折叠。这种蛋白质的错误折叠会导致蛋白质沉积，而蛋白质沉积就是帕金森病的标志。这些沉积物对控制自主运动的神经细胞来说是有毒的。当过多的这些沉积物堆积时，神经细胞就会死亡。

“鉴定心磷脂在保持这些蛋白质功能方面发挥的关键作用，意味着心磷脂可能成为开发治疗帕金森病的新靶点，”Ryan说，“目前没有任何治疗可以阻止神经细胞死亡。”

Scott Ryan教授

研究小组使用了从患有帕金森病的人身上收集来的干细胞，研究了神经细胞如何尝试应对错误折叠的α-突触核蛋白。相关结果发表在《Nature Communications》杂志上。

doi:10.1038/s41467-018-03241-9

在Ryan看来，“如果我们能更好地理解细胞如何正常折叠α-突触核蛋白，我们就可以利用这一过程来溶解这些聚集体，并减缓疾病的传播。”

研究结果发现，在细胞内，α-突触核蛋白会结合心磷脂所在的线粒体。细胞利用线粒体产生能量并促进新陈代谢。

正常情况下，线粒体中的心磷脂将突触核蛋白从毒性蛋白质沉积物中提取出来，并将其重新折叠成无毒的形状。

研究人员进一步发现，在患有帕金森病患者中，这个过程随着时间的推移而被抑制，线粒体最终会被破坏，细胞因此慢慢死亡。

Ryan 说道，“基于这一发现，我们现在可以更好地理解为什么神经细胞会在帕金森病中死亡，以及我们如何能够进行干预。了解心磷脂在蛋白质折叠中的作用可能有助于创造一种药物或治疗来减缓疾病的进展。”

Ryan 希望，能够在动物模型中拯救运动神经缺陷，这是治疗这种疾病的一大步。

参考资料

Study uncovers cause of cell death in Parkinson's disease

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参考文献

我要补充文献

Cardiolipin exposure on the outer mitochondrial membrane modulates α-synuclein

文献检索：doi:10.1038/s41467-018-03241-9

文献期刊：https://www./articles/s41467-018-03241-9

Neuronal loss in Parkinson’s disease (PD) is associated with aberrant mitochondrial function and impaired proteostasis. Identifying the mechanisms that link these pathologies is critical to furthering our understanding of PD pathogenesis. Using human pluripotent stem cells (hPSCs) that allow comparison of cells expressing mutant SNCA (encoding α-synuclein (α-syn)) with isogenic controls, or SNCA-transgenic mice, we show that SNCA-mutant neurons display fragmented mitochondria and accumulate α-syn deposits that cluster to mitochondrial membranes in response to exposure of cardiolipin on the mitochondrial surface. Whereas exposed cardiolipin specifically binds to and facilitates refolding of α-syn fibrils, prolonged cardiolipin exposure in SNCA-mutants initiates recruitment of LC3 to the mitochondria and mitophagy. Moreover, we find that co-culture of SNCA-mutant neurons with their isogenic controls results in transmission of α-syn pathology coincident with mitochondrial pathology in control neurons. Transmission of pathology is effectively blocked using an anti-α-syn monoclonal antibody (mAb), consistent with cell-to-cell seeding of α-syn.

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帕金森神经细胞