神经研究：克雅病的鉴别诊断



散发型克雅病（sCJD）患者首次就医到诊断明确往往需要很长的时间。sCJD误诊的原因很多，包括sCJD早期症状、体征以及病程的多样性，基层医疗机构对于sCJD的认识不足等。根据朊蛋白在脑内沉积的部位，患者可表现出不同的临床症状，因此sCJD易与其他神经退行性疾病混淆，如阿尔兹海默病、皮质基底节变性、路易体痴呆等。

作为人类朊蛋白病主要转诊中心之一，我们已经注意到很多sCJD患者家属常抱怨sCJD诊断延误以及sCJD确诊前的各种误诊。这一现象促使我们进行回顾性研究来发现最常见的早期误诊，在病程中何时能下正确诊断以及明确何种专科最易做出误诊。加快sCJD的正确诊断可以避免潜在的感染控制问题和其他大量昂贵的评估，使患者家属把重点放在患者照料及临终关怀上，也有助于目前进行中或未来治疗试验的患者早期登记。

研究结果

本中心于2001年8月至2007年2月期间共搜集976例病例，在数据分析时，收到了163位患者的最终病理结果。最终我们选取了其中97例经病理确诊为sCJD并且医疗记录充分的病例作为研究对象。其中女性40人，男性57人，年龄从26到83岁不等（平均年龄62岁）。

97位sCJD患者在诊断为可能的CJD之前总共收到了373个不同的诊断，平均每例3.8个误诊。下图显示了16种误诊的疾病类别及其出现的频率。神经退行性疾病，自身免疫性疾病，感染，中毒/代谢性疾病和不明原因的痴呆是sCJD患者最常见的误诊类别。表1为10种最常见的误诊疾病，表2为五种最常见的误诊疾病种类中最常见的诊断。75%的患者一开始由初级保健医生（40%）或神经科医生（36%）进行评估。多数患者最初就诊于他们的初级保健医生处，然后被转诊给神经科医生。只有25%的病人起初就诊于非神经科医生处。本研究中的97例患者最初就诊的专科医生中，有71例是神经科医生（见表3）。在患者诊断为可能的sCJD之前所就诊过的所有医生专科类别如表4所示；在给出误诊的所有医生中，神经科医生与内科医生占了绝大部分。17例（18%）患者在初次就诊时就得到了正确的诊断，其中16例就诊于神经科医生，还有1例就诊于康复科医生。表5显示了鉴别诊断中考虑到sCJD所需要的时间以及做出诊断可能CJD诊断所需要的时间。

讨论

据我们所知，这是目前首次大规模的有病理学支持的回顾性sCJD临床研究，旨在探究可能误诊的疾病，谁做出的误诊和正确诊断所需时间。我们发现CJD很少为初次诊断，并且容易和许多疾病混淆。最常见的误诊疾病类别为神经系统退行性疾病、自身免疫性疾病/副肿瘤疾病、感染性疾病、中毒/代谢性疾病，得到这一结果并不意外，因为上述都是非朊蛋白所致的快速进展性痴呆的常见类型。最常见的误诊疾病是病毒性脑炎，可能由于其也可有类似sCJD的多灶性、严重且快速进展的症状。虽然神经科医生是大多数sCJD患者最初就诊的专科医生，但依然有很多误诊，平均每个患者在诊断可能的CJD之前会有将近4个其他的诊断。因此，患者确诊时间常延误，多在病程2/3处。

造成sCJD误诊如此普遍的一个可能原因是sCJD的诊断标准对于疾病的早期症状不敏感。鉴于sCJD只能通过病理确诊，因此有较多可能的诊断标准。WHO可能的sCJD诊断标准很大程度上依赖于脑脊液中14-3-3蛋白的出现，但这种蛋白的实用性现仍存在争议。目前更多的研究发现MRI表现的敏感性和特异性都要高于14-3-3蛋白。DWI和ADC可以使MRI的诊断敏感度提升至91-96%，特异度提升至91-95%。

基于上述研究，对于表现为快速进展性痴呆的患者，如果神经系统退行性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病或中毒/代谢性疾病出现在鉴别诊断表中时，那么sCJD也需要考虑。同样的，如果有证据支持病毒性脑炎、副肿瘤性疾病、抑郁症、周围性眩晕、阿尔兹海默病、卒中，痴呆（不明原因），中枢神经系统血管炎，周围神经病或桥本脑病时，临床医生应想到加做DWI/ADC序列的MRI，来寻找是否有与sCJD相关的改变。但不幸的是，CJD特异性MRI表现往往被2/3的放射科医生所忽略。因此，认识到朊蛋白病典型的MRI表现，并且能正确地阅片，对于临床医生而言具有重要意义。

对于任何一位快速进展性痴呆患者，在有多种可能诊断的情况下，sCJD必须考虑到。尽管与其他专科医生相比，神经科医生更有可能在患者首次就诊时给出sCJD的正确诊断，但与此同时，神经科医生也最容易接触到sCJD患者，因此也最容易误诊，其次是内科医生。所以这两类专科医生应重点学习CJD诊断要点。约25%的患者首次就诊于神经科以外的科室，从这一点来看，其他专科医生接受sCJD早期征象的教育有助于提高早期诊出率。

虽然现有的研究主要聚焦于sCJD患者被误诊为其他疾病的情况，但是，相反的，非CJD患者被诊断为CJD同样也会造成巨大伤害，因为非CJD的快速进展性痴呆即便不可治愈也是可以治疗的。Chitravas等最近的研究表明到美国国家朊病毒病理监控中心进行尸检的可疑CJD患者中，约32%并非CJD，且7%的患者病因可治。我们和其他许多中心评估快速进展性痴呆的经验结果也都是类似的。此外，这些研究还可以补充不止一种疾病的诊断标准，尤其是症状标准。在一项研究中，病理证实的sCJD患者满足“很可能的”路易体痴呆（29%）和阿尔兹海默病（45%）的诊断标准。类似的，最近本研究小组发现46%的sCJD患者符合“很可能的”路易体痴呆诊断标准，而40%的路易体痴呆患者满足“很可能的”CJD诊断标准。因此，周密的诊断检查意义重大。

早期、准确的sCJD诊断对于公共卫生而言具有重要意义，也使得潜在的治疗方案可以在疾病早期进行试验。早期诊断对于防止人类朊蛋白病的医源性传播同样也很关键。因此，提高sCJD早期和准确的诊断可以发现高危人群，并进行有效的公共卫生措施来避免本病通过献血、其他受感染的外科设备或其他医疗手段等向健康人群传播。

作者

Paterson RW, Torres-Chae CC, Kuo AL, Ando T, Nguyen EA, Wong K, DeArmond SJ, Haman A, Garcia P, Johnson DY, Miller BL, Geschwind MD（加州大学旧金山分校神经科&病理科）

fw译文，zyx审校

[参考文献]

Paterson RW, Torres-Chae CC, Kuo AL, Ando T, Nguyen EA, Wong K, DeArmond SJ, Haman A, Garcia P, Johnson DY, Miller BL, Geschwind MD.Differential diagnosis of Jakob-Creutzfeldt disease.Arch Neurol. 2012 Dec;69(12):1578-82.