摘要：子宫内膜增生作为内膜腺癌的前期病变具有很重要的临床意义。而明确并把内膜增生、癌前病变和恶性肿瘤加以区分亦为临床要务。因为我们需因病施治，混淆病情则会导致治疗不足或过度。每一种的癌前病变都有不同的临床处理方式，因此我们需要一种病理诊断描述，体现诊断标准的同时更能明确区分不同种病变的临床病理类型。“子宫内膜上皮内瘤变”诊疗体系就是在此愿望下产生的。该体系吸收了既往病理诊断的优点，同时也在有些方便做出了修订。新体系的立意依据为仍为1994年世界卫生组织针对子宫内膜非恶性疾病提出的4分类病理诊断模式（在此模式中，把不典型增生等同于癌前病变）。在对癌前病变及是否合并癌发生的诊断方面，诊断性刮宫术与子宫内膜吸取术孰优孰劣尚不清楚；但是宫腔镜直视下取材显然是最敏感的取材手段。我们推荐当临床情况允许时，子宫内膜上皮内瘤变患者应首选手术治疗。因为全子宫切除术不仅可提供确实的病情评估(是否合并癌变)，而且可有效治疗癌前病变。但是当患者不耐受手术或要求保留生育功能时，全身或局部孕激素应用为常用的手替代代疗法，但其确实性有待进一步证实。 结论和建议 子宫内膜癌前病变的敏感和精准诊断可降低其发展成浸润癌的可能。依据已有数据和专家们的意见，美国妇产科医学院和妇科肿瘤协会制定了如下共识： ●目前的子宫内膜上皮内瘤变病理描述体系似乎要优于WHO 94版病理描述体系。每一种的癌前病变都有着不同的临床处理方式，因此我们需要一种病理诊断描述术语，其能够体现诊断标准，并清楚的区分描述病变不同的临床病理类型。针对此目的，“子宫内膜上皮内瘤变”诊疗体系应运而生，该体系合并及修改了既往的病理诊断标准。新病理诊断标准的建立依据为1994年世界卫生组织的对子宫内膜非恶性疾病提出的4种病理类型的诊断模式（在此模式中，把不典型增生等同于癌前病变）。“子宫内膜上皮内瘤变”为更好的专业描述语（优于“子宫内膜不典型增生”）。 ●对于组织学取材，我们建议在宫腔镜直视下进行（尽管并非必须），以尽可能的获取（小而散在存在的）病变组织，并减少背景(正常子宫内膜组织)干扰。这会给我们更多的机会来确诊真实的癌前病变，并明确是否合并子宫内膜癌。当临床情况允许时，全子宫切除术可为子宫内膜上皮内瘤变患者提供确实的评估(是否合并癌变)；并有效治疗癌前病变。 ●次全子宫切除术、子宫分碎术和子宫内膜切除术不适用于子宫内膜上皮内瘤变患者。 ●。全身或局部应用孕激素是子宫切除术的常见替代疗法，但是其确实性有待进一步证实；一般仅用于不耐受手术或要求保留生育功能的患者。 ●子宫内膜上皮内瘤变未手术治疗而选择激素治疗者，其后的监督随访检查应包括每3-6月一次一系列子宫内膜活检。但是，确切的随访检查频率尚未确定。 背景 子宫内膜增生因其往往为发展为腺癌而有重要的临床意义 [1,2]。I型子宫内膜样腺癌的前期病变为:子宫内膜上皮内瘤变。只有雌激素刺激无孕激素拮抗时，子宫内膜的腺上皮会出现增生。这在生理过程上是截然不同于真正的癌前病变和癌症的，其根本是由于持续长期激素暴露。认识到这一点是很有临床意义的，否则临床治疗时便会发生不足或过度。此次该协会的核心任务为子宫内膜增生的分类和治疗。妇科医师应认识到前述两类病理诊断系统的不同之处，并知道到子宫内膜上皮内瘤变病理描述体系要优于94版的WHO 病理描述体系。每一种的癌前病变都有着不同的临床处理方式，因此我们需要一种病理诊断描述术语，其能够体现诊断标准，并清楚的区分描述病变不同的临床病理类型。针对此目的，“子宫内膜上皮内瘤变”诊疗体系应运而生，该体系合并及修改了既往的病理诊断标准。新病理诊断标准的建立依据为1994年世界卫生组织的对子宫内膜非恶性疾病提出的4种病理类型的诊断描述模式（在此模式中，把不典型增生等同于癌前病变）。“子宫内膜上皮内瘤变”（而非“子宫内膜不典型增生”）是首选病理用辞，并在本文中使用。 子宫内膜增生的分类体系 当前有两种关于子宫内膜癌前病变术语的病理描述体系：1）94版的WHO体系2）国际子宫内膜病变协作组织发起的子宫内膜上皮内瘤变体系[2] 。94版的WHO体系给出了四种组织病理学类型，其基于增生腺体的复杂和异型性情况。该体系把癌前病变按癌变风险的高低分为4类——简单型增生、复杂型增生、简单型增生合并细胞核异型以及复杂型增生合并细胞核异型。这种分类体系实际上是对病变的形态进行了描述性且诊断者的主观思维成分重；因此对每个病例病理结论一致的重复性差【3，4】。另外该体系对每种病理分型也没有推荐对应的处理方案。这种旧的描述体系应当更多的仅应用于病理形态的描述中，我们应当应用另一种描述体系进行临床治疗。 子宫内膜上皮内瘤变病理描述体系把子宫内膜癌前病变称为“子宫内膜上皮内瘤变”【5，6】。在此体系中，子宫内膜病变在病理学上分为三类：1）良性——良性子宫内膜增生；2)癌前病变——子宫内膜上皮内瘤变；3）恶性——子宫内膜腺癌（子宫内膜样形态，分化良好）(见表1和2)。对内膜活检组织应用该体系分类描述，病理医师可向临床医师提供一种特有的疾病分类模式，此种模式告知临床医师如何进行治疗决策。多个回顾性研究和一个前瞻性研究结论证实，应用该病理描述体系对疾病具有预后指导性意义【7-9】。其中的两项研究也提示该病理描述体系时在不同病理医师中所得病理结论可重复性高于于94年的WHO病理诊断体系【7，9】。这也是妇科医师偏向于应用该体系的主要原因。 表1：子宫内膜上皮内瘤的诊断标准
﹡既往称为不典型增生 来源：Baak JP, Mutter GL, Robboy S, van Diest PJ, Uyterlinde AM, Orbo A, et al. Gynecol Oncol 2000;76:287–90.
表2：子宫内膜上皮内瘤变诊断标准的定义
﹡既往称为子宫内膜不典型增生 来源：1.Baak JP, Mutter GL, Robboy S, van Diest PJ, Uyterlinde AM, Orbo A, et al.Cancer 2005;103:2304–12 2.Mutter GL.Gynecol Oncol 2000;76:287–90. 癌前病变的诊断：子宫内膜活检取材的思考 对子宫内膜病变的敏感、特异性诊断，并同时明确是否合并癌变，这是癌前病变患者拟定治疗方案的先决条件。想仅仅通过子宫内膜吸刮术就可明确是否癌变是不可能的。诊刮术（Dilationand Curettage，D&C）结论为子宫内膜上皮内瘤变的患者在进行子宫切除术后，大约有40%被诊断为子宫内膜癌【8，10】。 在诊断子宫内膜癌前病变和在明确是否存在癌发生方面，D&C和子宫内膜吸取术相比较孰优孰劣尚不明确。此二者在组织取材方面均具有局限性。约60%的D&C术取材量少于全子宫腔内膜组织量的一半【11】。如果疾病的处理方式选择了子宫切除术，取材方式就无足轻重了，因为仅凭子宫切除术便可排除因取材导致漏诊子宫内膜癌的可能性了。诊断性刮宫和子宫内膜吸取术在异常阴道流血的患者中癌检出率是相同的【12】。一个单中心的回顾性系列研究发现：在诊断子宫内膜上皮内瘤变时应用诊断性刮宫术对癌的漏检率要低于子宫内膜吸取术（证据来源于大量的子宫切除术，前者的漏检率为27%而后者为46%）【13】。当病变组织块较大而影响子宫内膜腔形状时，子宫内膜吸取术器械就会受影响导致取材不足进而降低疾病评估价值。这时更为敏感的取材方式为宫腔镜直视下操作【14】。因此，组织学取材建议宫腔镜直视下操作（尽管并非必须），以尽可能的获取（小而或分散的）病变组织，减少背景(正常子宫内膜组织)干扰。这会给我们更多的机会来确诊真实的癌前病变，并明确是否合并癌灶。如果组织获取量少的话也会影响对癌风险的准确评估。因此如同我们对宫颈组织取材进行评估一样，我们也应当对子宫内膜取材的准确性进行评估，这一点应当被包括在当前新建立的诊断评估体系中【15】。 绝经后出血女性的子宫内膜癌诊断 对绝经后异常出血的女性应用经阴道超声扫描技术进行检查，具有良好的阴性预测率。当发现患者子宫内膜厚度≤4mm时，无需行子宫内膜取材，因此时内膜恶性肿瘤患病率极低【16】。而当内膜厚度>4mm时，应行进一步检查，如：子宫腔声学造影、正规的宫腔镜检查术或者子宫内膜活检术。当内膜厚度超过4mm时，单凭超声检查是不充分的。对于无异常症状的绝经后女性，如果子宫内膜厚度超过4mm时有多大意义，目前尚无定论；通常不建议进一步检查【16】。超声扫描子宫内膜厚度对恶性疾病的评估仅限于绝经后异常出血的女性。 子宫内膜上皮内瘤变的处理 对新诊断的子宫内膜上皮内瘤患者我们的初始目标是找出是否合并腺癌，并设计合理的治疗方案以来应对，隐匿的、神秘的或者将来可能发生的癌症并尽量防止漏诊或者任其发展到癌时才被发现。子宫切除术为子宫内膜上皮内瘤患者的一项有效治疗手段，非手术治疗效果如何，目前的资料还不能很好给予评价。 手术评估和治疗选择 如果临床情况允许，对子宫内膜上皮内瘤患者行全子宫切除术无论在治疗癌前病变还是在进行病情明确评估方面都具有绝对的优势【10】。目前子宫内膜上皮内瘤变患者选择可经腹、经阴或者微创手术来进行（或者合并附件切除）的子宫切除术。 宫颈上子宫切除术（次全子宫切除）、子宫分碎术和子宫内膜切除术不适用于子宫内膜上皮内瘤变患者。次全子宫切除术因无法全面衡量是否有潜在癌灶发生，故不被推荐【17】。切除宫颈和宫体的下部可偶然发现合并的癌灶并对疾病进行分期，这可杜绝遗漏病灶的风险。可能或者已经证实为子宫恶性肿瘤的患者是子宫分碎术的禁忌症。尽管即使采用了上述推荐的正确的手术操作方式，仍应告知患者一旦发现癌灶，应行二次手术(全面分期手术)。 手术方式和范围会随术中探查所见和病理结论而有所改变。术中评估包括切开标本寻找肿瘤证据以及查看肿瘤肌层浸润深度。如果术前考虑为浸润性癌，病理医师应当考虑到所取材的冰冻病理结果是否有代表性。手术医师也应考虑到冰冻病理结果和石蜡病理结果有可能不一致（虽然这种情况的出现几率很小）。 术中快速冰冻病理结果帮助决定是否有必要行全面分期手术。快速病理和石蜡病理在评估疾病的病理类型、分期以及肌层浸润深度方面的一致性几率分别为：97.5%、88%和98.2%【18】。快速冰冻病理对在高风险疾病的诊断准确率要更高一些【19】。如果没有妇科肿瘤医师在场，最好的策略就是等待最终的石蜡病理结果，并以此来选择哪些患者应当进行全面分期手术。 对绝大多数患者来说，因子宫内膜上皮内瘤变而行全面分期术+盆腔及腹主动脉淋巴结清扫术会导致过度治疗，并增加手术风险。术前活检结果为子宫内膜上皮内瘤变而术后为高危子宫内膜癌（分期晚、深肌层浸润）的比例约为10%【10，20】。对仅仅诊断为子宫内膜上皮内瘤的患者常规行盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫也会使得这些患者的手术风险等同于全面分期手术。行全子宫切除术(同时切除或者不切除附件)，留取腹腔冲洗液并同时有妇科肿瘤医师参与分期评估，此为子宫内膜上皮内瘤最适宜的手术处理方式。 有些情况下经阴切除子宫的具有是技术上的难点，例如手术同时切除双侧卵巢。另外，全面的手术分期对于经阴手术来说也是不现实的。手术同时行双侧附件切除术也是没有必要的，尤其是绝经前女性。如果没有确切的证据表明患有妇科恶性肿瘤而对绝经前或者围绝经期女性行双侧附件切除术，反而会增加女性的患病率和死亡率【21】。应当把残余潜在癌灶的风险和手术后绝经带来的风险做一权衡，只有在有残余癌灶时才选择二次手术切除卵巢。 非手术治疗 有生育要求或因合并症不能手术治疗的女性则应选择非手术治疗。对于有生育要求的女性保守性治疗的目标是彻底清除病变、逆转病变为正常子宫内膜，并预防癌灶出现。而对于因合并症而无法手术的患者，治疗目标为：稳定病变，尽量去除危险因素，转变为慢性病治疗模式。当前，保守性治疗的方法仅限于激素治疗。 有几项研究评估了子宫内膜增生治疗中激素治疗的效果，结果表明孕激素治疗是获益的，并且药物毒性控制在允许范围内。对于要求保留生育功能、患有子宫内膜增生或者癌前病变而要求保留子宫的女性患者以及虽然患有子宫内膜上皮内瘤变和/或者早期内膜癌但因严重的内科合并症无法手术的老年患者，孕激素治疗为一较好选择。 孕激素可以抵抗雌激素引起的有丝分裂效应，并诱导二次分化【22】。但是目前为止，在出版的学术研究刊物中没有有关孕激素应用的规范和指南。仅见有些研究阐述了孕激素在子宫内膜增生中的临床意义【23-30】。 醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮是孕激素治疗中最常用的两种药物，二者有不同的剂型和疗程（见表3）。给予醋酸甲羟孕酮治疗的患者中（口服，10mg/d，12-14 ds/m或者经阴给予微粒化孕酮，100mg/d，12-14ds/m）可以看到有80-90%逆转了内膜过度增生（包括简单型、复杂型和不典型性增生）的病情【31-34】。但是，子宫内膜上皮内瘤变会大大增加孕激素治疗失败的几率；同时，疾病进展为癌的几率也明显高于增生性病变【33】。 表3：子宫内膜上皮内瘤变＊的激素治疗方案
＊既往名称为子宫内膜不典型增生 来源：Trimble CL, Method M, Leitao M, Lu K, Ioffe O, Hampton M,et al.Obstet Gynecol 2012;120:1160-75. 全身或局部孕激素治疗是子宫切除术的惯常替代疗法，其确切性有待明确证实；一般用于不耐受手术或要求保留生育能力的女性。除了全身应用激素药物外，已经有人在研究应用宫内节育器(intrauterine devices，IUDs) 释放孕激素从而进行治疗的可行性。可持续5年释放左炔诺孕酮的IUDs，为除口服孕酮治疗的良好替代方案。局部应用孕酮对子宫内膜的作用效应要比全身给药强的多（是数倍的关系）。对此内容的探究，大多数实验中所选择的病例数都偏少，但有一项研究囊括了105名女性。此研究表明：患子宫内膜增生（包括简单型、复杂型和不典型增生）的女性应用含左炔诺孕酮IUDs，有效治愈率为90%，其中67%的病例为不典型增生【28】。一项系统性回顾研究和Meta分析发现：给予患不典型增生的女性口服孕酮治疗（14项研究中，总共189名女性患者），总体有效率为69%（CI:95%, [58,93]）。而综合了7项应用左炔诺孕酮IUDs的研究显示：36名患不典型增生的女性患者中，90%的患者取得了满意结果（CI:95%,[62,100]）[35]。 子宫内膜上皮内瘤的激素治疗仍有几个问题有待解决，如：有效治疗剂量和应用疗程、药物应该周期性应用还是持续应用。激素治疗后随访的细则也未明确。我们对孕激素治疗后临床和组织学上的改变也缺乏合适的评估标准。子宫内膜上皮内瘤变的转归或者持续存在情况或者是否进展应当有充分的检查来评估。虽然子宫切除术后对子宫全面检查为最理想的疾病评估方法，但是这不适用于选择保守性治疗的患者。对子宫内膜上皮内瘤变患者应用激素治疗后，随访监督内容应包括系列的子宫内膜活检，定为每3-6个月一次。但是最合适的检查评估时间尚未明确。 对子宫内膜上皮内瘤变应该选择哪种方式为最佳的保守性治疗方案，目前也尚无定论。因此也就无从推荐出一个治疗标准。表3中列出了目前推荐的几种疗法，其中口服孕激素治疗或者放置含左炔诺孕酮的IUDs为首选。但药物要持续应用12个月不能间断，除非药物无效病变持续进展。但是我们保守性治疗的选择应视患者的具体临床情况来定，如果患者不再有生育要求或者身体情况改善允许手术，我们的治疗还是要首推手术切除子宫。很多女性患者激素治疗结束后身体内异常激素情况仍然持续存在（导致子宫内膜上皮内瘤变），因此当病变复发、是否继续药物治疗不明确时，应选择切除局部病变组织。肥胖女性发生子宫内膜癌的几率偏高，且子宫内膜上皮内瘤变为癌的先期病变，因此临床医师可能会劝告患者减肥或者选择肥胖治疗手术以减少瘤变复发几率。但是对子宫内膜上皮内瘤变长期系统性的临床治疗，我们还应当考虑到治疗所引起的副作用——水肿、胃肠功能紊乱以及血栓栓塞事件（这些为常见的副作用）。因此，我们应该为那些无法手术的患者在医学处理中选择合理的治疗决策【36】。 |
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