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化疗是肿瘤治疗的重要手段，化疗药物的使用挽救和延长了无数肿瘤患者的生命， 但是之而来的化疗药物外渗也日益成为临床上棘手和令人担扰的问题。当前临床上应用的许多化疗药物均为化学或生物碱制剂，刺激性强，长期反复注射容易造成给药静脉及邻近组织发生红肿、疼痛、糜烂、溃疡甚至局部组织坏死。据统计，外周静脉化疗药物外渗的发生率为0. 1～6%。 化疗药物的外渗是指化疗药物输注过程中漏出或渗浸到皮下组织中。由于化疗药物属细胞毒药物，具有较强的刺激性，对机体组织造成不同程度的毒性反应。化疗药物局部毒性是指发生于药物注射部位周围组织的反应，包括静脉炎、静脉变色、疼痛、红斑和继发于药物外渗的组织坏死。细胞毒药物不慎外漏外渗于血管外，轻者局部有强烈的红肿灼痛感，严重者可造成局部组织坏死以及神经、肌腱和关节损害等，即渗漏性损伤。例如，丝裂霉素(MMC) 渗到皮下会导致局部皮肤严重的坏死；阿霉素(ADM ) 对周围神经有直接损伤作用，可引起受损部位长期剧痛及坏死糜烂；5-氟尿嘧啶(5-FU ) 在用药一段时间后静脉注射部位呈黑褐色，皮肤出现沿血管走向的色素沉着；甲氨蝶呤(MTX) 可干扰叶酸代谢等。
一、化疗药渗漏相关因素 1．化疗药刺激性 长期以来均认为药物渗漏是由于护理不当所致，如穿刺不当，针头部分位于血管内，固定不牢等，片面地把渗漏性损伤归结为护理差错。但是，临床上往往可以看到有时出现渗漏并非在输注的部位，而是在输注部位血管上方或附近皮下组织出现红、肿、疼痛，甚至有水疱形成，而针头确实在血管内，回血也很好，这些均不能以护理不当来解释。所以，现在认为化疗药物有其特殊的强刺激性，导致血管通透性增加所引起。血管通透性增加的原因有如下两点：(1) 强刺激性化疗药物输注后，局部血管产生化学损伤，导致静脉炎，使血管内皮细胞之间的间隙扩大，从而血管通透性增加，尤其是输注时间长则更易发生。(2) 由于药物的强刺激性，引起局部血管痉挛，而致血管内压力增高，从而使血管通透性增加。 化疗药刺激性主要与药物酸碱度、渗透压、药物浓度、药物本身的毒性作用及Ⅰ型变态反应有关。根据化疗药物外渗后对组织损伤程度分为3 类： (1) 强刺激性药物 外渗后可引起组织发泡甚至坏死：长春花碱(VLB )、长春新碱(VCR )、长春酰胺(VDS)、长春瑞宾(NVB )、阿霉素(ADM )、表阿霉素(EP I)、吡喃阿霉素(THP )、柔红霉素(DNR )、光辉霉素(MMC)、丝裂霉素(MMC)、更生霉素 (HN )、氮芥。 (2) 刺激性药物 指化疗药物能引起注射部位或静脉径路疼痛，可有局部炎症反应、静脉炎、局部过敏反应：5-氟脲嘧啶( 5-FU )、环磷酰胺(CTX )、足叶乙甙(V P-16 )、紫杉醇(Taxol)、羟基喜树碱(OPT)、卡氮芥、榄香烯等。 (3) 非刺激性药物 外渗后不对组织产生不良反应：氨甲蝶呤(M TX)、阿糖胞苷(A ra-C)、噻替哌、平阳霉素等。 2．药理学因素 化疗药的药理学因素是致化疗损伤的最主要因素，化疗药物无选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常组织细胞具有一定损伤，影响细胞代谢及其功能。不少化疗药细胞毒作用明显，静脉注射过程中即使施行全面的预防措施也有可能产生血管渗漏，加之药物高渗性，极易导致毛细血管痉挛、组织缺血缺氧引起水泡、糜烂、坏死，或形成经久不愈的溃疡。其损伤程度与药物的性质、浓度、酸碱度、渗透压及药物本身的毒性作用有关。即使弱刺激性化疗药长时间滴注，持续刺激血管内膜，也易发生静脉炎。 3．解剖因素 肘窝、手腕等关节处感觉迟钝，如有渗漏，早期不易被及时发现，导致血管、神经损伤，严重者可致肌腱挛缩。而指间等处细小静脉管壁薄，皮下脂肪少，耐受性差、易渗出；下肢静脉输注易栓塞，不适合化疗、长时间输液。 4．血管因素 主要指输液局部血管的弹性、脆性、充盈度及营养状态。一根血管反复多次穿刺及反复大剂量化疗药物对血管都有不同程度的损伤。如血管壁弹性下降，静脉萎缩变细、管壁薄、脆性增加、皮肤沿静脉出现树叉形黑色斑，长时间输液后，肢体水肿、影响静脉循环，可因缺血缺氧而使通透性增加导致药液渗漏。而老年人由于血管硬化、脆性增加、易渗出。 5．技术因素 静脉穿刺难度大，如反复穿刺、则加重机械损伤、易渗漏；或针头位置不当、固定不牢，将化疗药注入到组织中，或不能正确判断静脉炎的早期表现，而延误处理时机。 6．个体因素 个别病人是特异体质，对化疗药物发生局部过敏反应，通透性增加，渗漏明显，如未能意识到系过敏现象所致，再次用相同药物，损伤更重。
二、化疗药渗漏的机理 强刺激性药物在很短时间内大量快速进入血管内，超过了血管本身缓冲应激能力或在血管受损处堆积，引起血管内膜受累。输注的静脉发生痉挛，血管壁缺血缺氧、通透性增加，使细胞毒药物发生渗漏。而弱刺激性的药物长时间滴入血管，持续刺激血管内膜，使内皮细胞破坏，引起静脉炎。如阿霉素可渗入细胞核中的DNA ，抑制DNA 复制及转录，形成阿霉素-DNA 复合物，从坏死细胞释放后可被活细胞摄取，又可造成活细胞死亡，故常引起慢性溃疡。不与DNA结合的药物，如植物碱类或鬼臼乙甙类药物，主要是通过脂溶作用来破坏细胞膜。非刺激性抗代谢化疗药如氨甲蝶呤(MTX) 渗出可干扰叶酸代谢，影响正常细胞的新陈代谢。 刺激性药物可引起静脉通透性增高。强刺激性药物（腐蚀性化疗）药物外渗后与核酸结合，可导致局部皮肤及软组织非特异性炎症，会引起进行性的长期组织损伤和溃烂。局部红斑、疼痛、硬结、焦痂、坏死性溃疡可持续数周、数月，甚至病灶不断扩大，原因是药物从坏死细胞中释出，继而损伤邻近的正常组织，严重时可累及筋膜、肌肉、韧带、骨骼，导致功能丧失、挛缩、神经损伤、灼痛。腐蚀性化疗药物外渗可引起严重的组织损伤，可导致肢体功能障碍、疼痛，长期生存者因后遗症而生活质量下降。
三、化疗药渗漏对机体的损伤 1．血管损伤 致使血管壁增厚、变硬、管腔缩小，血流不畅、甚至闭塞，即栓塞性静脉炎。 2．局部组织损伤 局部组织肿胀，轻者引起酸、麻、胀、痛等刺激症状，重者造成局部坏死和溃烂，处理不当可以造成疤痕挛缩，关节僵硬，功能障碍。细胞毒药物渗漏后，首发症状是输液部位烧灼痛或刺痛，渐加剧，局部可出现肿胀、红斑，有的出现小水泡、形成硬结，4～5 d后损伤边缘渐变硬，形成焦痂和溃疡，经久不愈。有时可出现迟发效应，如长春新碱渗漏后7 d局部出现疼痛性红肿。有些在第二次输注同种细胞毒药物后，原损伤部位再次出现损害或损害加重。如处置不当还可造成神经损伤、肌腱粘连、疤痕挛缩、关节僵直、功能障碍。 3．骨筋膜间隙综合症 压迫骨筋膜间隙使其容积变小、压力增高、血液循环受阻，造成神经、肌肉组织缺血、缺氧，最终造成肢体感觉、运动功能障碍。
四、化疗药物渗漏临床分期 根据临床症状和体征可分为3 期: Ⅰ期（局部组织炎症反应期）：多发生于渗漏早期，常见于渗漏的第1 天，表现为局部皮肤冰冷，组织肿胀、红斑，呈持续性刺痛、剧痛、烧灼样痛。 处理：局部外敷海普林软膏、肝素钠软膏、喜疗妥、扶他林软膏或用六神丸30 粒研末加入适量，蜂蜜调成糊状敷于患处，每日一次，采用暴露疗法。一般2 d可愈。并用冰块持续冷敷12～24 h ，禁热敷。
Ⅱ期（静脉炎性反应期）：发生于渗漏后2～3天，除Ⅰ期症状外，受损血管沿静脉走向呈条索状肿胀，变红，并逐渐向上延伸，伴同侧腋窝或腹股沟淋巴结肿大、压痛，呈持续性剧痛，重者伴有发热。 处理：根据范围大小用地塞米松5 mg 利多卡因1～2 ml 反复环形封闭，间隔1～2 天再封闭一次，一般不超过3 次。表面涂抹肝素钠软膏，并间断冰敷24～48 h，一周左右可愈。
III期（组织坏死期）：多系治疗不当致渗漏部位组织坏死，呈黑紫色或起水疱，形成局部溃疡，有焦痂，与正常皮肤处有炎症浸润；坏死组织可侵入真皮下层、肌层，坏死组织呈黑色，向深部侵蚀可达骨骼。药物渗漏性损伤还包括一些较为严重的并发症如神经损伤、骨筋膜室综合征、关节挛缩、肌腱粘连，影响患者肢体功能。 处理：方法同Ⅱ级。有水泡形成者用无菌注射器抽干后用碘伏消毒，再涂肝素软膏，避免水泡脱皮，多数两周痊愈。对水泡脱皮创面深者，按无菌换药处理。对严重疼痛者，遵医嘱应用止痛药。
五、化疗药物渗漏临床分型 ① 红热型：沿静脉血管走向处发红、发热、肿胀、疼痛。 ② 栓塞型：沿静脉血管走向处变硬，呈索条状硬结，血流不畅伴疼痛。 ③ 坏死型：沿静脉穿刺部位肿痛加剧，皮肤发黑坏死，严重者可达肌层。
六、化疗药物渗漏的预防 1．合理选择输液静脉 (1) 选择静脉以前臂、手背为宜，尽量选用比较粗大、弹性好、较直的上肢静脉（因上肢静脉无静脉瓣，药物局部滞留时间短于下肢）。 (2) 靠近肌腱、韧带、关节处，曾进行放射治疗的肢体，有动、静脉瘘的肢体，乳腺癌术后患侧肢体，淋巴水肿等部位不宜实施静脉穿刺。 (3) 穿刺部位应由远而近，左右交替，以免抗癌药物从前一次穿刺点外渗，应使受损静脉有一个恢复过程。 (4) 多条静脉交替使用，避免使用血运差的静脉。 (5) 如果外周静脉选择有困难，可行深静脉插管给药，但其也可发生渗漏，因此不作为首选。
2．强刺激化疗药物输注方法 (1) 选择静脉应避开肌腱、神经或大血管，以防外渗后肌腱挛缩和神经功能障碍；对不合作者避免选择关节活动频繁的肢体；避免使用敷料，以免遮盖、压迫输液部位。 (2) 先用头皮针建立静脉通路，注入8～10 ml 生理盐水，确认静脉回血良好，没有渗出、红肿疼痛、回血情况后，再输注稀释好的化疗药物 (一般一次所用稀释液量不得少于20ml)。 (3) 穿刺过程中避免用针头在组织中探找静脉，穿刺成功后针头固定稳妥。 (4) 缓慢注射，每注射1～2 ml应检查有无回血，怀疑渗漏者立即更换穿刺部位，不可勉强推药。输入药物完毕后，应继续输入生理盐水或葡萄糖液后方可拔针。 (5) 静推拔针时应抽少量回血，以免将化疗药带入静脉外，导致组织损伤。 (6) 拔针时应采用用消毒棉球同时按压皮肤和血管两个穿刺点3～5 min，勿揉动，以免从针眼处漏液。 (7) 治疗结束后2 h，轻轻按摩或热敷局部血管，以增加血液循环及血管弹性，减低脆性。
▲ 结合间断输入化疗药物法可促进药物进入血液循环，减少其直接毒性作用。因化疗药物的浓度、给药剂量、方法、疗程，均可影响对血管损伤的程度，对强刺激性药物，如氮芥、阿霉素、长春碱、丝裂霉素等应在给药前、后用生理盐水或5～10%葡萄糖溶液冲洗静脉（50～100 ml）；同时静脉推注化疗药物时稀释浓度应适当，一般1次量使用稀释液不能< 20ml；多种药物化疗时，更换每种化疗药物前用生理盐水或5～10%葡萄糖注射液50 ml 冲管（一般不应< 10ml），或用三通阀调整间断滴注，每次间隔时间不应< 15 min。
3．制动与抬高 输注药物后告之患者输注药物的肢体制动，减少肢体活动引起针尖移位造成的药物渗漏，滴完冲管后，抬高肢体30 min，增加药物在血液的回流量，减少药物在局部血管的残留。
4．加强宣教与监护 (1) 护理人员应熟练掌握穿刺技术，提高一次穿刺成功率，减少对血管壁的机械刺激和操作； (2) 做好静脉防护知识宣教，教会病人注意滴速，使患者了解渗漏的危险，和防止针头移动的措施。 (3) 加强巡回与观察，每15分钟巡视1次，严密观察穿刺部位、局部皮肤有无红肿、胀痛；注入药物时有无不适或疼痛感；静脉走行肤色变化，静脉回流是否良好； (4) 输注强刺激药物时，护士必须在床旁密切监护。
5．局部应用血管扩张药物 (1) 局部涂擦硝酸甘油缓解剂或硝酸甘油贴可减少药液渗漏发生；选择细血管化疗时可用3%山莨菪碱液涂擦，或33%硫酸镁纱条、或芦荟外敷使血管平滑肌松弛，改善微循环，同时可增加局部血流，稀释溶质浓度也可减少渗漏发生。 (2) 注意穿刺部位护理，穿刺成功后，化疗药物应用前30 分钟，也可用喜疗妥软膏涂于穿刺点上方(从穿刺点上方1 cm 处开始沿血管走行方向至15 cm处) 而后用温毛巾盖于软膏所图部位，也可以达到预防静脉炎的作用。 (3) 化疗前用生理盐水250 ml 加地塞米松5～10 mg 或利多卡因25 mg 静脉滴注，可有效的减少化疗药物对血管壁的刺激，减轻炎性反应，缓解疼痛。
◆ 正确应用硝酸甘油贴 穿刺成功后，化疗药物应用前10 分钟，将直径3. 5 cm硝酸甘油贴剂(每24 h约释放出硝酸甘油5 mg) 贴于穿刺点前端约2～3 cm处，粘贴时间约24 h。因硝酸甘油贴剂使药物自皮肤粘膜吸收，直接松弛血管平滑肌，特别是小血管平滑肌，基于这个原理，用现已制成的硝酸甘油贴剂外敷输液血管，保持局部血管扩张状态，解除因药物毒性刺激而致血管痉挛。因此硝酸甘油贴剂对化疗所致静脉炎、血管硬化的预防作用效果较好，而且方法简单省力。但是，应用硝酸甘油贴剂时应密切监测血压的变化，以防低血压的发生。
七、化疗药物渗漏的处理原则 1．一般处理 一旦发现化疗药物渗漏到血管外，须立即停止注射，用空针尽量回抽漏出的药液，拔针后用干棉球按压3 min左右，并在药物外渗的24～48 h内，抬高受累部位，以促进血液回流，减少外渗药物的吸收，减轻局部组织肿胀。 2．局部冷敷 冷敷可使毛细血管收缩，减少药液向周围组织扩散，可抑制细胞活动，使神经末稍的敏感性降低而减轻疼痛。一般敷24～48 h，4～6℃较适宜。 冰敷可使神经末梢及细胞的敏感性降低，血管收缩，减少药物吸收，从而减少疼痛及对组织细胞的损害。冰敷的时间不宜过长，一般为15 min左右，可采用冰敷与冷敷交替使用，外敷的同时可局部涂金黄如意膏，外湿敷的时间一般为24 h，24 h后病人仍感注射局部烧灼痛、刺痛、皮肤发红，可继续用冷敷或33%硫酸镁湿敷。冷敷适宜于化疗药及一些非缩血管药外漏，减轻蒽环类抗癌药、紫杉醇、氮芥、阿霉素等在皮损部位所致伤害程度，可用冰袋间断冷敷药物外渗处皮肤24～48 h (时间长短应以病人耐受程度为限)。 3．局部热敷 适合于植物碱类抗癌药物的外渗，如长春新碱、长春花碱、异长春花碱。局部温热敷可以加快外渗药物的吸收与分散，减轻药物外渗所致皮肤伤害。但蒽环类抗癌药物外渗后禁用热敷（阿霉素、柔红霉素、阿克拉霉素A (ACM-A)、表阿霉素、米托蒽醌）。 4．微波照射 微波治疗机在特定的温度下(38～41℃) ，利用微波能量在渗漏部位加热照射，能促进血液循环，促进吸收，从而避免化疗药物在局部堆积而引起坏死。 5．药物封闭 一旦发现化疗药渗漏，可在外漏区域采用激素(地塞米松5 mg 或氢化可的松20～200 mg)、局麻药(2%利多卡因或0.25～0.5%普鲁卡因) 加生理盐水做环行封闭，封闭后用50%硫酸镁冷敷48 h，或在血肿内注射透明质酸酶1500～3000 U，能减轻疼痛，促进血肿吸收，如出现神经压迫症状或血肿继续增大者，应施行手术清除或止血。 6．皮下注射特异性解毒剂 常用解毒剂有硫代硫酸钠用于氮芥，丝裂霉素和更生霉素用维生素C，碳酸氢钠用于阿霉素和长春新碱。将新鲜马铃薯洗净切成约0. 5 cm厚的片状并外敷于患肢静脉炎处12 h，然后去除外敷的马铃薯片，配合频谱治疗仪照射患处，效果也可。 7．手术 对广泛组织坏死可行手术清创、皮瓣移植、植皮等。
八、常用化疗药物渗漏的处理 1．蒽环类抗生素 (1) 局部间歇冰敷24 h，冰敷温度4～6℃，每隔15 min冰敷15 min，最长可达72 h，旨在降低药物的活性，减少皮下组织对药物的吸收，同时使毛细血管收缩，减轻局部肿胀而引起的疼痛，对于蒽环类化疗药外渗后24 h禁用热敷。 (2) 局部注射地塞米松5 mg 2%利多卡因100 mg /qd，连续3 d，可减轻局部疼痛和炎症反应。 (3) 有人试用8.4%碳酸氢钠5 ml 地塞米松5 mg，可减少炎症反应。
2．植物碱类 (1) 局部间歇热敷24 h，热敷温度50～60℃，每隔15 min热敷15 min，局部热敷可促使血管扩张，加速抗癌药物的吸收。 (2) 局部注射透明质酸酶300 IU 生理盐水2 ml (150 IU/ml)，于外渗部位皮下多次注射150～900 U。数小时后重复注射。透明质酸酶能破坏组织中的透明质酸，降低了皮肤基底成份的粘滞度，使药物易于扩散到周围组织中，从而使溃疡发生率减少了50%。适用于植物碱类，如长春新碱、长春花碱、长春酰胺、异长春花碱、高浓度鬼臼毒素和紫杉醇外渗。 (3) 与蒽环类一样，植物碱类也可用8.4%碳酸氢钠5 ml 地塞米松5 mg作局部注射。
3．氮芥、丝裂霉素、放线菌素D (1) 首选硫代硫酸钠，使药物迅速碱化，减少与DNA 结合，减轻损伤。该药可与细胞毒药物二氯甲基二乙胺结合形成非毒性的硫酯从肾脏排泄，从而中和了二氯甲基二乙胺的细胞毒作用。当高浓度的顺铂外渗时，也可用此药进行中和。用法：4 ml 10% 硫代硫酸钠＋5 ml注射用水混合，即为0.17mol/L的硫代硫酸钠溶液，于外渗部位作多次皮下注射，数小时后重复给药。 (2) 局部注射维生素C 1 ml 葡萄糖溶液5 ml，阻止药物与局部组织发生氧化还原反应。 (3) 局部注射维生素B6 1 ml 葡萄糖溶液5 ml，其机理可能是在组织中维生素B6转化为吡哆醛及磷酸吡哆醛，减少对皮肤的损害。 (4) 局部注射50～99%二甲亚砜(DM SO) 1.5 ml，q 6～8h，共7～14 d，DMSO有很强的组织穿透能力，还具有捕捉自由基和加速局部外渗药物清除的功能，因此很适用于外敷。该药物适用范围较广，可用于蒽环类、丝裂霉素、顺铂、异环磷酰胺和氟尿嘧啶等药物外渗。
4．特殊药物处理 (1) 奥铂：用药24 h内禁止使用冷水和食用冷食冷饮，防止喉头痉挛及神经毒性的发生。 (2) 紫杉类药物：给药前遵医嘱给予抗过敏药物，当日给予心电监护3 h。 如首次输注化疗药物，开始时都应缓慢注射，30 min后无反应，可调为正常速度输注。 |
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