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组织胶联合聚桂醇急诊内镜下注射治疗食管胃底静脉曲张破裂后出血预后因素分析
（河南省南阳市中心医院 1.消化内科1病区，2.普通外科肝脏病区，河南南阳 473009） 目的：探讨组织胶联合聚桂醇急诊内镜下注射治疗食管胃底静脉曲张破裂后出血预后因素。 方法：回顾性分析 132 例食管胃底静脉曲张出血患者，统计患者再出血率，按照是否出血分为观察组和对照组，统计分析再出血的影响因素。 结果：观察组[国际标准化比率（INR）>1.5、门静脉右支直径（RVD）<8.5mm]患者的百 分率、终末期肝病模型（MELD）评分、4因子的纤维化指数（FIB4）评分、凝血酶原时间（PT）及总胆红素（TB）高于对照组（χ2=6.693 和 21.827，P=0.028和0.000；t=7.217、32.041、11.674和7.554，P=0.026、0.000、0.000、0.000和0.026），而血钠、血白蛋白低于对照组（t=16.043 和 15.271，均P =0.000）。Logistic回归分析显示，INR>1.5、MELD评分、FIB4评分及PT为组织胶联合聚桂醇治疗后再出血的独立危险因素，而 RVD>8.5 mm、血钠、血白蛋白是预后保护因素。 结论：肝功能进一步恶化以及凝血功能障碍可能是导致组织胶联合聚桂醇治疗食管胃底静脉曲张（GOV）再出血预后的影响因素。 DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2017.11.025 食管胃底静脉曲张是肝硬化失代偿引起门静脉高压的一种常见的并发症。食管胃底静脉曲张（esophageal and gastric varices，GOV）出血会导致贫血、肝功能异常及血清白蛋白减少等[1]。目前对于该病的治疗主要分为保守治疗和介入治疗，常见的方法有肝内门体分流术、内镜治疗及药物治疗等。单纯肝内门体分流术、套扎术、组织黏合剂栓塞术及硬化剂注射治疗等均能取得一定效果，但再出血率以及术后并发症明显增高[2]。内镜治疗创伤小、止血快， 目前已经成为治疗 GOV 的首选治疗方法，组织胶在遇到生物组织时能迅速聚合固化，止血效果佳，并且能预防再出血；临床上常用的硬化剂首选为聚桂醇，反复利用硬化剂有望根除曲张静脉，降低致命性大出血，可以弥补单纯应用组织胶治疗的不足[3]。目前对于组织胶联合聚桂醇治疗GOV的研究仍然较少，GOV 出血以及再出血是其预后不容忽视的并发症，目前已经有报道证实单纯组织胶治疗GOV 再出血的预后影响因素[4]。为更好的了解内镜下组织胶联合聚桂醇硬化剂治疗后再出血的影响因素，从而为后续预防和治疗工作提供参考。现对2011年9月-2014年3月在本院行内镜下组织胶联合聚桂醇治疗的 GOV出血患者。 回顾性分析本院2011年9月-2014年3月因食管胃底静脉曲张及其破裂出血行内镜下组织胶联合聚桂醇注射治疗的132 例患者临床资料。所有患者肝硬化诊断标准均符合《2011肝硬化腹水的中西医结合诊疗共识意见》，经急诊内镜检查表现为GOV 出血，且经内镜下组织胶联合聚桂醇治疗：①排除出血前行手术分流术、断流术者；②排除消化道溃疡者；③排除因无法控制急性出血而致死亡者。其中，男95例，女37例；年龄21～73岁，平均（51.9±6.3）岁。 1.2 治疗方法 采用改良三明治夹心法行静脉内注射，内镜进入前经内镜活检通道注射碘化油 1～2 ml 避免组织胶（α- 氰基丙烯酸正丁酯，0.5 ml/支，北京瞬康医用有限公司）在钳道内凝固，注射针内预先充满碘油2ml。在内镜直视下选取静脉曲张最隆起点或有红色征活有活动出血点的附近作为注射点，快速刺入静脉内，确保穿刺针进入血管内后快速依次注入聚桂醇（聚桂醇注射液，10 ml/支，陕西天宇制药有限公司）2～5 ml，组织胶 0.5～3.0 ml，碘化油 2 ml，根据曲张静脉实体大小决定聚桂醇的用量，一般食管每点使用硬化剂在10～20 ml为宜，每次注射1～3个点，总硬化剂使用量在<40 ml。每点注入组织胶0.5 ml封堵注射部位，再次推注碘化油2 ml，将注射针管内混合液推入后，由助手退针，10%葡萄糖溶液冲洗管道以防止注射针堵塞，注射完成后采用注射针前段钝部检查注射部位是否变硬，如果仍未完全变硬，需选择合适部位，行再次注射，直到静脉曲张团完全变硬为止。 1.3 分组方法及临床资料统计 所有患者行组织胶联合聚桂醇治疗后，进行随访，平均每3个月随访1次，截止随访时间为 2016年9月30日，以死亡、肝移植、再次出血或者截止时间为随访终点，统计再次出血的发生率。并且根据是否出现再出血分为对照组（未再次出血）和观察组（再次出血），统计两组患者以下临床资料[性别、年龄、肝功能（Child-Pugh）分级、肝硬化病因、GOV严重程度、患者出血量、国际标准化比率（international normalized ratio，INR）、门静脉右支直径（diameter of right branch of portal vein，RVD），丙氨酸转化酶（alanine converting enzyme，ALT）、总胆红 素（total bilirubin，TB）、肌酐、血钠、谷草转氨酶（glutamic oxaloacetic transaminase，AST）、4因子的纤维 化指数（fibrosis index based on the 4 factors，FIB4）评分、自终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分、血白蛋白、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）及乙肝病毒的脱氧核糖核酸（hepatitis B virus deoxyribonucleic acid，HBV-DNA）]。 1.4 评估标准 上消化道出血的判定：出现黑便、呕血症状。出血量判定：出血量在<400 ml为少量，400～1500ml为中量，>1500ml为大量。GOV 严重程度分为3级：①Ⅰ级：扩大的静脉直径在<5mm，直形延伸，仅局限在食管下段；②Ⅱ级：扩大的静脉直径在 5～10 mm，蛇形状稠密分布，延伸至食管中段；③Ⅲ级：扩大的静脉直径在 >10 mm，可见有密集、并排、簇状伴有红色征。FIB4评分=（年龄×AST）/[（血小板计数×ALT）/2]。MELD 评分=3.8×ln（TB）+11.2ln（肌酐）+6.4×（肝硬化病因，其中酒精或胆汁淤积为0，其他为1）。 1.5 统计学方法 数据分析采用 SPSS 17.0 统计软件，计量资料以均数±标准差（-x±s）表示，用 t 检验进行比较，计数资料以百分率表示，用x² 检验，用 Logistic 回归分析再出血的预后影响因素，P<0.05为差异有统计学意义。 2.1 患者治疗后再出血情况分析 132例患者经内镜下组织胶联合聚桂醇治疗后再出血者26例，再出血率为 19.70%（26/132）。观察组患者26例。其中，男19 例，女7例；年龄25～73岁，平均（53.8±6.9）岁；肝硬化病因：乙型肝炎19例，酒精性肝炎4例，血吸虫性1例，丙型肝炎1例，胆汁性肝炎1例。对照组 106 例。其中，男 76 例，女30例；年龄21～71岁，平均（50.9±6.1）岁；肝硬化 病因：乙型肝炎80例，酒精性肝炎9 例，血吸虫性8例，丙型肝炎5例，胆汁性肝炎4例。两组患者在性别、年龄及肝硬化病因方面差异无统计学意义（P>0.05）。 2.2 再出血的单因素分析 单因素分析结果显示 ，观察组（INR）>1.5、（RVD）<8.5 mm 患者的百分率、MELD 评分、FIB4 评分、PT及TB高于对照组（χ2=6.693，21.827，P =0.028，0.000； t=7.217，32.041，11.674和7.554，P=0.026，0.000，0.000 和 0.026），而血钠、血白蛋白低于对照组（t=16.043和15.271，均 P=0.000）。见表1。 
2.3 再出血的 Logistic 多因素分析 建立 Logistic 回归分析，对单因素分析中观察组与对照组间有差异的因素进行变量赋值。见表2。 赋值后，以治疗后再出血与否为因变量（0为否，1为是），以赋值变量作为自变量行 Logistic 回归分析。Logistic 多因素回归分析结果显示，INR>1.5、MELD评分、FIB4 评分及 PT 为组织胶联合聚桂醇治疗后再出血的独立危险因素，而 RVD>8.5 mm、血钠、血白蛋白是预后保护因素（见表3）。 
2.4 建立 Logistic 回归分析方程以及其预测模型 多因素 Logistic 回归分析结果代入到回归方程，获得 Logistic 回归预测模型为：P=1/1+e（-8.698+0.409X1+0.354X2+0.337X3+0.389X4+0.349X5+0.329X 6+0.289X8）。取0.5作为预测概率值的交界点，以<0.5为不发生治疗后再出血，≥0.5为发生治疗后再出血。将上述Logistic 回归分析预测模型代入到上述132 例病例中，该 Logistic 回归预测模型预测内镜下组织胶联合聚桂醇治疗 后再出血的准确性为82.61%、敏感性为 81.82%、特异性为85.61%、假阳性率为7.64%、假阴性率为 8.14%。见表3。 
肝硬化是临床上较为常见的疾病，是由一种或多种原因长期或反复刺激从而形成的慢性肝损害。当肝功能失代偿时则表现出以肝功能损害和门静脉高压为主的临床症状，其中食管胃底静脉曲张破裂出血是门静脉高压引起的最为常见也是最为凶险的并发症。正常肝脏门静脉压力在<5mmHg，当门静脉压力在 >10mmHg时则称之为门静脉高压[5]。机体处在门静脉高压时，血液主要流向食管静脉丛、胃左静脉，经过奇静脉流入食管静脉。由于食管和胃左静脉的静脉管壁较薄且弹性较低，当受到压力及较大血流时会导致静脉迂曲、扩张，形成食管胃底静脉曲张。目前，治疗 GOV 的方法主要有药物治疗、气囊压迫 止血、内镜治疗、介入治疗及外科手术治疗等。其中内镜治疗是该病的首选治疗措施，其主要包含内镜下食管静脉曲张套扎术（endoscopic esophageal varix ligation，EVL）、硬化剂注射、组织黏合剂栓塞等[6]。 内镜下组织黏合剂栓塞治疗是治疗食管胃底静脉曲张及其破裂出血的一线治疗方案，也是预防食管胃底静脉曲张及其破裂出血的二级预防方案[7]。黏合剂栓塞引起最严重的并发症为异位栓塞，所以在操作过程中术者需要根据胃底静脉团的大小快速注射足量黏合剂，最好一次性将曲张静脉闭塞，本研究在术后及随访期间未出现异位栓塞症状。食管曲张静脉硬化剂血管内注射治疗是在组织黏合剂栓塞 治疗后进行，此时食管曲张静脉压降低，给予硬化治疗风险减小。笔者采用的硬化剂为聚桂醇快速静脉注射，能够使局部硬化剂浓度增高，凝血快，同时药液可以向上流向食管中上静脉、向下流入胃冠状静脉，使多条经脉同时闭塞，提高急诊止血率。 需要指出，组织胶在排除后很有可能引发再出血，而目前对于内镜下组织胶联合硬化剂治疗GOV后再出血的影响因素的报道较少，而赵银彪等[4]只是针对单纯组织黏合剂预后情况作分析。本研究报道，是组织胶联合聚桂醇硬化剂治疗GOV 的预后影响因素分析，其有别于赵银彪等[4]的报道，此外本研究 探讨血钠、血白蛋白等。通过本研究发现，INR>1.5、RVD>8.5 mm、MELD 评分、FIB4 评分及 PT 为组织胶联合聚桂醇治疗后再出血的独立危险因素，而血钠、血白蛋白是预后保护因素。INR是由凝血酶原时间和测定试剂的国际敏感指数计算，是评价凝血功能的重要指标，INR的值越高，凝血所需时间越长，越难以凝血[8]，此外观察组患者PT长于对照组，表明出血患者可能存在凝血功能障碍。RVD在>8.5 mm是一项保护性因素，研究发现门静脉代偿性扩张会增大 RVD，导致阻力下降，有利于血流进入肝脏[9]。FIB4 是反映肝纤维化程度的指标，其值升高表明肝硬化程度越恶劣、再出血的几率更高[10]。MELD 评分能够全面反映肝硬化患者肝功能储备以及肝功能等客观性指标，对终末期肝病患者死亡率的发生具 有较高的预测价值[11]。通过本研究发现，MELD 评分在组织胶联合聚桂醇治疗后再出血中有重要价值。研究发现，肝硬化患者存在低钠血症，通过本研究发现血钠是再出血预后的保护因素，笔者认为肝硬化低钠血症可能促进了再出血的发生。 综上所述，肝功能进一步恶化以及凝血功能障碍可能是导致组织胶联合聚桂醇治疗 GOV 再出血预后的影响因素。
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