科研的成功之路（pathway）上绕不过去的靶点

原创 2017-05-03 订阅号APExBIO

5月1，Nature在线刊登了北京生命科学研究所（NIBS）邵峰院士组的一篇名为“Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of a Gasdermin”的研究性论文，该研究揭示了化疗药物诱导的细胞焦亡是通过活化的caspase-3对Gasdermin E（GSDME）的切割完成的。GSDME在很多癌细胞中不表达或低表达而在正常组织中高表达，该研究发现化疗药物通过GSDME介导的细胞焦亡会杀死一些正常的细胞，而Gsdme-/- 基因敲除的小鼠可以免受化疗药物带来的组织损伤和体重减轻，为癌症化疗提出了全新见解。

“中国最年轻院士”邵峰，图片来源于网络

细胞焦亡（pyroptosis或pyroptotic cell death）又称细胞炎性坏死，是一种程序性细胞坏死，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。

细胞焦亡的形态学特征、发生及调控机制等均不同于凋亡、坏死等其它细胞死亡方式。

细胞焦亡是机体一种重要的天然免疫反应，在抗击感染中发挥重要作用。过度的细胞焦亡会诱发包括败血症在内的多种炎症和免疫性疾病。目前认为，细胞焦亡由包括caspase-1和caspase-4/5/11在内的炎性caspase活化而诱发。Caspase-1在病原信号诱导形成的炎症小体复合物作用下被激活；邵峰实验组之前的研究证实caspase-4/5/11是细菌脂多糖（LPS，又称内毒素）的胞内受体，在结合LPS后发生寡聚而被活化。

然而，20多年来人们对于炎性caspase如何诱导细胞焦亡的机理一直完全不清楚。

直到2015年，来自邵峰课题组和美国Genentech的研究人员发现了caspase诱导细胞焦亡的机制，即发现了一个所有炎性caspase1/4/5/11的共同底物蛋白GSDMD，炎性caspase通过切割GSDMD释放其N端结构域而引发细胞焦亡。

紧接着2016年6月，邵峰课题组和王大成院士组合作首次揭示了gasdermin 家族蛋白的N端结构域具有在膜上打孔进而破坏细胞膜的功能， gasdermin N端结构域能在特异磷脂或天然磷脂组成的膜上打孔，形成很多蜂窝状的孔道（内径约10-14 纳米），并证实了gasdermin N端结构域结合膜脂和在膜上打孔的特性是其诱导细胞焦亡的分子基础。

GSDMD属于一个被称为gasdermin的功能未知的蛋白家族，该家族还包括GSDMA，GSDMB，GSDMC，DFNA5（GSDME），DFNB59等。在正常情况下，GSDMD蛋白质会被自身携带的“枷锁”锁住，处于没有活性的休眠状态；当caspase被激活后，就会在GSDMD蛋白质的中间区域进行特异性的剪切，剪掉束缚它的“枷锁”，被解放的“杀手”自己即可直接执行细胞炎性坏死——让细胞膜发生破裂而死亡。

而在此篇研究中，则将焦点放在GSDME蛋白上。研究发现，GSDME的表达使肿瘤坏死因子α（TNFα）和化疗药物诱导的及caspase3介导的细胞凋亡转变为细胞焦亡。GSDME被活化的caspase3特异性切割，切割后的GSDME打孔活性大大增强，产生的GSDME-N片段穿透膜诱导细胞焦亡。进一步研究发现，在化疗药物治疗后，caspase-3对GSDME的切割决定了一些表达GSDME的癌细胞发生细胞焦亡。

实际上，GSDME的表达或表达水平决定了caspase-3激活的细胞的死亡形式。GSDME高表达细胞在化疗药物的“凋亡刺激”下会发生焦亡。GSDME介导的细胞焦亡会杀死这些表达GSDME的正常细胞。大多数癌细胞几乎不表达GSDME，通过地西他滨（decitabine）逆转GSDME沉默，使细胞对化学药物敏感。因此，在未来化疗药物的使用过程中，关于如何减轻其毒副作用可以考虑着眼于增加癌细胞的GSDME表达，降低正常组织的GSDME表达。

美国国家科学院院士王晓东评价说：”癌症化疗会有副作用，怎么造成的？如何才能避免？这篇文章从一个全新的角度给了一个答案。中国科学家在一重要领域，成体系的，连续的有重要发现，邵峰是佼佼者。“

下面来领略另一位佼佼者的风采——袁均瑛教授！

今日，美国国家科学院（National Academy of Sciences）传来喜讯：哈佛医学院（Harvard Medical School）的袁均瑛教授成功当选科学院院士。在本次新增的84名院士中，袁均瑛教授是唯一的一名华人。这是她在2007年当选为美国艺术与科学学院院士、2010当选为美国科学促进会会士后斩获的又一殊荣。

袁均瑛教授，图片来源于网络

在美国，年轻的袁均瑛师从著名科学家Horvitz教授

袁钧瑛于1989年在Robert Horvitz实验室获得神经生物学博士学位后，于1990年进入麻省总医院担任 Assistant Geneticist并同时担任哈佛大学医学院Instructor of Medicine。1993年受聘于哈佛大学医学院任助理教授，1997年任哈佛大学医学院副教授，2000年至今任哈佛大学医学院终生正教授，2014年获得哈佛大学Elizabeth D. Hay讲席教授称号。

袁钧瑛教授多年从事细胞凋亡或坏死机制的相关研究。最早在Horvitz教授的指导下，袁均瑛投入到细胞死亡基因的研究中。并率先发现了线虫中的凋亡基因ced-3和ced-4，袁均瑛的工作将线虫的细胞凋亡基因与人类的细胞死亡机制联系到了一起，这也是人们首次知道半胱天冬酶（caspases）这种在细胞凋亡中起到关键作用的酶的存在。

这些工作为Horvitz教授在2002年获得诺贝尔生理学或医学奖奠定了重要基础，Horvitz教授也在获奖演说中单独提到袁均瑛教授在细胞死亡的分子机制探索中起到的关键贡献。

2005年，袁均瑛教授与团队率先提出并定义“坏死性凋亡”（necroptosis）——介于程序性细胞凋亡（programmed apoptosis）与细胞坏死（cell necrosis）之间的第三种细胞死亡通路。

“坏死性凋亡”的发现彻底改变了人类对细胞坏死的认识。之前，教科书认为细胞坏死只是一种被动的，不受调控的细胞死亡。但袁均瑛教授的工作则表明，坏死性凋亡是一种受调控的细胞坏死，并发现了在坏死性凋亡通路中起关键性作用的RIP1激酶。

目前，袁均瑛教授的论文总引用数已接近7万。近几年来，她的课题组的论文也是《Cell》、《Science》、《Autophagy》等领域内顶尖期刊的常客。此外，袁钧瑛教授还担任包括Journal of Cell Biology和Current Biology在内的众多国际知名期刊的编委，并且兼任 Bristol-Meyers Squibb， Pfizer，GlaxoSmithKline， Aventis，Merck，Millennium，Amgen 等众多国际大型药物公司的顾问。

冰冻三尺，非一日之寒！纵观两位院士在科研上取得的重大成就，相信大家心里都会有所触动。除了感慨前辈们在科研上投入的心血、坚持不懈的努力、创新精神，除了反思脚下一个又一个绊脚石如懒惰、功利、按部就班等等，你是否还有一个重要的发现？？？

那就是，

在成功之路（pathway）上，有一个绕不过去的靶点——caspase！！！

参考文献或资料：

1.Wang Y. et al. Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of a Gasdermin. Nature. 2017 May 1. doi: 10.1038/nature22393.

2. Ding, J. & Shao, F. SnapShot: The Noncanonical Inflammasome. Cell 168, 544–544 e541 (2017).

3. Shi, J. et al. Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death. Nature 526, 660–665 (2015).

4. Kayagaki, N. et al. Caspase-11 cleaves gasdermin D for non-canonical inflammasome signaling. Nature 526, 666–671 (2015).

5. Ding, J. et al. Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family. Nature 535, 111–116 (2016)

6. Yuan, J., & Horvitz, H. R. (1990). The Caenorhabditis elegans genes ced-3 and ced-4 act cell autonomously to cause programmed cell death. Developmental biology, 138(1), 33-41.

7. Degterev, A., Huang, Z., Boyce, M., Li, Y., Jagtap, P., Mizushima, N., ... & Yuan, J. (2005). Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nature chemical biology, 1(2), 112.

8. Junying Yuan – ASCB

9. Wikipedia.

10. http://www./about_info.php?id=507