一颗闪亮的新星——HPV疫苗

 

宫颈癌是严重威胁女性生命健康的恶性肿瘤，是全世界妇女中第四大常见的癌症，较不发达地区患病率不成比例。在我国，据相关统计数据显示，宫颈癌是15岁至44岁女性中的第二大高发癌症。

 

每年，全球宫颈癌新发病例约60万，并有近30万名妇女死于宫颈癌。这其中，有80%以上的病例来自于发展中国家。我国每年新发病例约13.5万，约占世界宫颈癌新发病例的22.5%，每年约有5万多妇女死于宫颈癌，占全世界的1/6。

 

近年来，宫颈癌的发病率居高不下，且有年轻化趋势，因此宫颈癌的预防与治疗已越来越受到人们重视。因此为了让广大女同胞的健康多一份保障，全世界的科学家一直在进行着艰苦卓绝的奋战，2006年，人类的第一支HPV疫苗终于被成功的研制出来，并经美国FDA的严格审批获得上市。

 

根据基因组DNA序列的差异，HPV病毒被分为170种类型。其中约20-40种与癌症相关。根据HPV病毒与癌症发生的危险性高低，科学家将HPV病毒分为高危型(12个)：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59，高危型持续感染是宫颈癌的主要病因；疑似高危型(8个)：26、53、66、67、68、70、73、82；低危型(11个)：6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89，主要导致湿疣类病变，引发宫颈癌率不到5%。其中HPV 16和18亚型与恶性肿瘤的发生最为密切，导致了70%以上的宫颈癌、80%的肛门癌、60%的阴道癌、40%的外阴癌。

 

事实上，研究表明高危型HPV不仅会诱发宫颈癌，而且还会诱导其他癌症的发生。美国的一项流行病学调查显示如(如下图)，在以下9种癌症中均可检测到高危HPV型别DNA存在，特别是宫颈原位癌、肛门癌、宫颈癌中的HPV基因的分布比例高达90%以上。

HPV盛行率(%)(源于美国疾控中心(CDC))

HPV疫苗的研发历程

早在19世纪，宫颈癌的性传播倾向就被Rigoni-Stern发现，而20世纪初人们便知道人乳头瘤病毒(HPV)会引起生殖器和非生殖器疣。但这种病毒却一直没有得到重视，直到上世纪的1976年德国肿瘤学家Harald zur Hausen及其同事发表了HPV引起宫颈癌的假说，到了1984年Hausen及其团队确定了HPV 16和18型和宫颈癌的关系。发表了一系列论文，宣布发现HPV病毒导致宫颈癌的直接证据。也因此在2008年，他共享诺贝生理学和医学奖。

 

• 1991年，澳大利亚的华裔科学家周建(毕业于温州医科大学，在澳大利亚昆士兰大学工作，由于长期积劳成疾，不幸于1999年猝然离世，年仅42岁)团队成功合成了HPV非感染性病毒颗粒。就是说他的研究说明体外做出HPV疫苗是可行的，而且能够激发出免疫反应。但遗憾的是不能成功用于疫苗。

• 1993年，美国NIH成功合成出了HPV 16型的病毒性颗粒。在这基础上默沙东公司(Mecrk)和葛兰素史克(GSK)公司就分别研究出了加卫苗和希瑞适这两种疫苗。 

• 2006年，4价加卫苗(Gardasil 4)获得FDA和欧盟的批准。

• 2007年，希瑞适(Cervarix)在欧盟、澳大利亚、菲律宾获准上市。

• 2009年，希瑞适(Cervarix)获得FDA批准。

• 2014年，9价加卫苗(Gardasil 9)获得FDA批准。

• 2016年，希瑞适(Cervarix，人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗[16型和18型])获得CFDA的上市许可，成为国内首个获批的预防宫颈癌的HPV疫苗。

• 2017年，4价加卫苗(Gardasil 4)获得CFDA的批准，在中国内陆上市。

• 2017年，拉斯克奖基金会将临床医学研究奖，颁给了美国国家癌症研究所(NCI)的两位科学家Douglas R. Lowy和John T. Schiller，他们研发了病毒样颗粒技术，用以研发HPV疫苗，使宫颈癌及其他HPV感染引起的肿瘤有了更便利的预防方法。

HPV疫苗的种类

根据预防HPV病毒的种类多少，目前全球上市应用的HPV疫苗有三种，分别为：

①葛兰素史克(GSK)公司研发的二价疫苗希瑞适(Cervarix，香港地区商品名为卉妍康，中国内陆已上市)，预防HPV16,18 ；

②美国默沙东公司(MSD)公司研发的四价疫苗加卫苗(Gardasil 4，2017年底已获批在中国内陆上市)，预防HPV6,11,16,18 ；

③2014年美国FDA批准美国默沙东公司(MSD)公司研发的九价疫苗佳达修(Gardasil 9)，预防HPV6, 11, 16, 18, 31, 33, 45,52和58九种亚型， 据称能预防90%的宫颈癌。

适合接种HPV疫苗的年龄及人群

据研究，青春期女性是接种的首选人群，最好在有性生活之前完成接种，美国妇产科医师协会(ACOG)建议9-26的女性均可接种疫苗。

 

而针对26岁以上的人群，美国食品药品监督管理局(FDA)和美国疾病控制与预防中心(CDC)不建议26岁以上的人群接种HPV疫苗，主要原因并不是26岁以上人群接种HPV疫苗没有作用，而是因为现阶段的研究成果缺乏，超过26岁是否接种主要取决于自身的性生活情况，如还没有性生活，可以接种；对于已婚或者有固定性伴的人来说接种的意义不大。

 

美国FDA和CDC建议11-12岁男女性均应常规接种，按照各州法律，此年龄可做调整，最早可9岁。如果12岁仍未接种，则可在13-26岁接种。年龄在11-12岁并未开始性生活的人群，在接种后可获得最好的免疫效果。女性既往是否有宫颈上皮内瘤变(CIN)、外阴上皮内瘤变(VIN)或生殖道疣病史，不影响接种。接种疫苗后产生的抗体反应，在9岁接种者中最强，并可持续15年。

 

年龄小于9岁时因免疫系统尚未完全建立，接种HPV疫苗效果不佳，因此不建议年龄＜9岁的人群接种HPV疫苗。 

我国HPV疫苗研发进展

我国也在进行着HPV疫苗的自主研发。并且国产HPV疫苗相比于现有疫苗，可能品类更全，可能更加廉价，可能更加适合于国人，因为毕竟针对黄皮肤人种的流行病学和循证医学数据比较有限，而目前国内正在进行的诸多关于HPV疫苗的研究开发，想必也是针对我们自己的同胞的。这些相关的研究，很多都已进入临床，可以肯定的是我国自主研发的HPV疫苗也会很快问世。下表即是我国目前在研的各种HPV疫苗的概况。

我国HPV疫苗的市场

目前全球有默沙东和GSK两家生产企业，2015年全球HPV疫苗合计销售额超过20亿美元，是全球销售额第二大的疫苗产品。而在我国HPV疫苗市场，被业界一致看作是最具潜力的疫苗市场之一，市场空间至少几百亿。GSK的2价HPV疫苗产品希瑞适在我国注册用于9-25岁女性，采用三剂免疫接种程序。默沙东的四价HPV疫苗主要用于20-45岁的女性的接种，从当前人口结构看二价疫苗适用人群在1.1亿人左右；四价范围则更广，达到2.61亿人左右。目前GSK的2价疫苗已经可以接种，中标价为580元，MSD的4价疫苗的中标价为798一针。国家将HPV疫苗列入2类疫苗，需自愿自费接种。由于HPV对于男性的影响较小，暂不考虑男性市场的情况，若以10%渗透率并以当前中标价测算，整个存量市场规模超过700亿元，若渗透率假设为20%，则空间超过1400亿元。如此巨大的市场潜力，期盼国产HPV疫苗早日上市，打破当前进口疫苗垄断的局面，给广大女性同胞带来真正的利好！

结语

消除HPV相关癌症作为一个公共健康问题，是一场持久战，现在已经看到了希望。然而，还要想办法提高全球接种率才能尽快实现这个目标。

 

参考文献

[1] 各相关公司官网

[2] Herrero R,González P,Markowitz LE. Present status of human papillomavirus vaccine development and implementation [J]. Lancet Oncol .2015;16(5):e206-e216. 

[3] Klosky JL, Hudson MM,Chen Y, et al. Human Papillomavirus Vaccination Rates in Young Cancer Survivors [J]. J.Clin. Oncol. 2017, Aug, 24: JCO2017741843.doi:10.1200/JCO.2017.74.1843. 

[4] 国家食品药品监督管理总局(CFDA)网站

[5] 世界卫生组织(WHO)官网

[6] 美国国家疾控中心(CDC)官网